Un equipo de científicos de la Universidad Hebrea de Jerusalén ha dado un paso importante hacia el tratamiento del cáncer de mama más agresivo, desarrollando moléculas capaces de destruir una proteína clave llamada HuR (también conocida como ELAVL1). Esta proteína ayuda a las células tumorales a sobrevivir y multiplicarse al proteger los mensajes genéticos (ARNm) que activan genes cancerígenos.
Durante años, HuR fue considerada una «diana intratable», es decir, una proteína que no podía ser bloqueada ni desactivada por medicamentos debido a su forma y comportamiento. Ahora, este trabajo demuestra que no solo puede ser alcanzada, sino también eliminada selectivamente.
¿Qué es HuR y por qué es importante?
HuR es una proteína que se une a secuencias específicas del ARN mensajero (ARNm), especialmente aquellas relacionadas con genes que promueven la proliferación celular, la resistencia al estrés y la evasión del sistema inmunológico. Al unirse a estas secuencias, HuR protege esos mensajes de ser degradados y permite que sigan activos durante más tiempo. Esto favorece la producción constante de proteínas que alimentan el crecimiento del tumor.
La sobreexpresión de HuR se ha detectado en numerosos tipos de cáncer, incluidos los de mama, pulmón, ovario, colon y páncreas. Su papel como estabilizador de mensajes oncogénicos ha sido ampliamente documentado, pero hasta ahora no existía una forma eficaz de inhibirla o eliminarla sin dañar otras funciones celulares.
La novedad del trabajo de este equipo es el uso de tecnologías emergentes que no solo bloquean HuR, sino que la destruyen desde dentro de la célula. Para lograrlo, han utilizado dos tipos de compuestos: los PROTAC y los pegamentos moleculares.
Ambas tecnologías se basan en un principio común: hacer que la propia célula elimine a la proteína problemática. Esto se consigue reclutando una enzima celular natural, llamada ligasa E3, que marca a la proteína objetivo (en este caso, HuR) con una etiqueta llamada ubiquitina. Esta marca actúa como una señal para que el proteasoma —el «sistema de reciclaje» de la célula— la destruya.
- Los PROTAC (quimeras dirigidas a la proteólisis) son moléculas más grandes, formadas por dos partes: una que se une a HuR y otra que se une a la ligasa E3, conectadas por un eslabón químico.
- Los pegamentos moleculares son más pequeños y actúan como “puentes” que facilitan la unión entre HuR y la enzima que la va a destruir.
Ambos enfoques se probaron en el laboratorio, pero fueron los pegamentos moleculares los que mostraron mejores propiedades para convertirse en medicamentos: son más estables, se absorben mejor y tienen mayor potencial para ser administrados por vía oral.
MG-HuR2: el compuesto más prometedor
De entre todos los compuestos diseñados, uno en particular —denominado MG-HuR2— demostró una eficacia destacada. En ensayos de laboratorio, MG-HuR2 logró reducir los niveles de HuR hasta en un 85% en células de cáncer de mama. Esta reducción se asoció con una menor expresión de genes clave como Bcl2 y FOXQ1, responsables de la supervivencia y proliferación de las células tumorales.
Además, el compuesto impidió el crecimiento de esferoides tumorales tridimensionales, un modelo más realista del comportamiento del cáncer en el organismo. Los efectos observados fueron duraderos y se lograron con concentraciones muy bajas del fármaco, lo que es una buena señal para su posible desarrollo clínico.
También se realizaron análisis computacionales de sus propiedades físico-químicas y farmacológicas. MG-HuR2 fue el único compuesto de toda la serie que cumplió simultáneamente con los criterios de las tres guías más utilizadas en el desarrollo de fármacos, lo que refuerza su potencial como candidato terapéutico.
Durante las pruebas, los investigadores detectaron un comportamiento curioso en algunos compuestos: a dosis intermedias, el efecto sobre HuR disminuía, pero a dosis más altas volvía a aumentar. Este fenómeno, conocido como efecto gancho, suele observarse en este tipo de tecnologías. Sin embargo, el equipo descubrió que en este caso específico, el efecto se debía a que MG-HuR2 puede unirse a dos zonas diferentes de HuR, lo que amplía su capacidad de acción y ofrece una nueva vía para mejorar el diseño de futuros degradadores.
Este modo de acción dual podría ser útil no solo para HuR, sino también para otras proteínas similares que se han resistido a los enfoques terapéuticos tradicionales.
Más allá del cáncer de mama
Aunque el estudio se centró en líneas celulares de cáncer de mama, HuR también está implicada en muchos otros tipos de cáncer y enfermedades inflamatorias. Esto significa que el hallazgo podría tener aplicaciones más amplias en la oncología y en el tratamiento de enfermedades donde la regulación del ARN mensajero es clave.
El trabajo ofrece una prueba de concepto sólida de que es posible diseñar fármacos contra proteínas que hasta ahora se consideraban «intratables». Además, demuestra que los pegamentos moleculares no solo son eficaces, sino que pueden superar a los PROTAC en ciertas condiciones, abriendo nuevas posibilidades en el campo de la degradación dirigida de proteínas.
