Durante décadas, el desarrollo de terapias contra el cáncer ha seguido un modelo basado principalmente en la identificación de agentes únicos capaces de destruir células tumorales de manera directa y medible. Sin embargo, un estudio reciente publicado en Cancer Cell plantea una ruptura con este enfoque tradicional y propone un marco completamente nuevo: terapias secuenciales y adaptadas a los microambientes tumorales, apoyadas en datos genómicos unicelulares y aprendizaje automático.
“Hasta la fecha, casi todos los tratamientos oncológicos aprobados han demostrado ser eficaces al proporcionar un beneficio medible en la supervivencia como monoterapias, independientemente de la magnitud de su efecto”, reconocen los autores. Sin embargo, esta estrategia podría estar dejando fuera terapias prometedoras simplemente porque no actúan de manera eficaz por sí solas.
El cáncer no es solo una proliferación descontrolada de células malignas. Alrededor del tumor existe un ecosistema complejo, conocido como microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés), formado por células inmunitarias, fibroblastos, vasos sanguíneos y otros tipos celulares que interactúan de forma dinámica con las células cancerosas.
Comprender esta red celular —y cómo responde al tratamiento— es esencial para diseñar terapias más eficaces. Para ello, el estudio propone un análisis profundo de las redes de expresión génica a nivel unicelular, lo que permite “mapear completamente todas las redes celulares y transcripcionales dentro de un TME o arquetipo de TME”.
“Hasta la fecha, casi todos los tratamientos oncológicos aprobados han demostrado ser eficaces al proporcionar un beneficio medible en la supervivencia como monoterapias, independientemente de la magnitud de su efecto”
Esto se consigue mediante el análisis de programas de expresión génica (GEP), que reflejan cómo se activan o desactivan genes de forma coordinada entre distintos tipos celulares. “Un estado arquetípico de cualquier tejido, tumoral o de otro tipo, puede describirse como una serie de perfiles de expresión génica vinculados que actúan dentro de las células que lo componen”, explican.
Lejos de buscar fármacos que erradiquen el tumor por sí solos, los autores proponen una nueva estrategia: identificar secuencias de tratamiento que modifiquen progresivamente el entorno tumoral para hacerlo más vulnerable. Es lo que llaman terapias nudge (de empuje): medicamentos que no necesariamente curan, pero que facilitan que otros lo hagan. “Cada fármaco influye en la trayectoria de la evolución tumoral, y sin intervenciones posteriores —potencialmente ineficaces por sí solas, pero cruciales en una estrategia secuencial— el sistema podría finalmente revertir a su estado original”.
Así, la propuesta se basa en combinar tratamientos de forma escalonada, usando datos computacionales para predecir cómo un determinado fármaco cambia el TME y abre la puerta a la acción del siguiente. Los tumores se representan como vectores en un espacio de GEPs, y se pueden observar las transiciones inducidas por cada fármaco como desplazamientos dentro de ese espacio.
Este tipo de análisis computacional, que utiliza algoritmos de aprendizaje automático y modelos generativos, ya permite predecir el efecto de fármacos conocidos e incluso anticipar el impacto de nuevas combinaciones aún no probadas.
Uno de los grandes retos es llevar esta teoría a la práctica. Para ello, el estudio propone utilizar cortes tumorales o fragmentos de tejido que simulan de forma más precisa el comportamiento de los tumores en condiciones reales. Estos cortes pueden tratarse con fármacos y luego someterse a secuenciación genómica para observar en tiempo real cómo se reorganizan las redes celulares. Estos estudios pueden realizarse en múltiples tipos de cáncer y, al ser susceptibles a la secuenciación de ARNc, podrán capturar las consecuencias reales del tratamiento en todos los arquetipos tumorales”.
Además, los autores proponen utilizar modelos animales validados y ensayos clínicos tipo “basket”, que permiten probar tratamientos en varios tipos de tumores que comparten características moleculares, en lugar de limitarse a un único órgano o localización.
