Investigadores de la Fundación IOR (FIOR) han presentado en la Conferencia Mundial de Cáncer de Pulmón (WCLC), celebrada en Barcelona del 6 al 9 de septiembre, cuatro estudios que exploran combinaciones innovadoras de fármacos, incluidos los inhibidores de pan-RAS, para tratar con mayor eficacia el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutaciones en el gen KRAS.
Los ensayos, realizados in vitro e in vivo, muestran que las terapias combinadas actúan de forma sinérgica y logran una mayor actividad antitumoral que los tratamientos en monoterapia. «Cuando se administra un tratamiento antitumoral frente a un gen como KRAS, las células de cáncer de pulmón de los pacientes se defienden y activan otras vías de genes. Por eso, necesitamos descubrir nuevas combinaciones de fármacos… Con estas combinaciones buscamos causar el mayor daño celular posible para destruir las células cancerosas», explicó Jordi Codony, director técnico del Laboratorio FIOR.
El CPCNP representa el 90% de los casos de cáncer de pulmón y en un 30% presenta mutaciones en KRAS, siendo la G12C la más frecuente. Aunque existen terapias dirigidas contra esta alteración, como sotorasib o adagrasib, su eficacia en monoterapia es limitada debido a la resistencia adaptativa de las células tumorales. «Combinar los ICIs con agentes dirigidos molecularmente es el camino a seguir», señaló Rafael Rosell, presidente de la FIOR, quien subrayó la necesidad de potenciar el efecto de los inhibidores de KRAS con inmunoterapia y otros compuestos.
Omeprazol como potenciador de la eficacia
Tres de los trabajos comparten el uso de omeprazol como pretratamiento para mejorar la respuesta a diferentes fármacos antitumorales. «Actualmente, sabemos que, cuando el omeprazol se administra de forma concomitante con otros fármacos antitumorales, este fármaco puede interaccionar… Para evitar esta interacción, hemos optado por aplicarlo antes de los tratamientos», indicó Codony.
Entre los resultados, destaca la combinación de omeprazol con fulzerasib, inhibidor selectivo de KRAS G12C aprobado en China en 2024, que logró un efecto antitumoral reforzado. Otros experimentos mostraron que el pretratamiento con omeprazol aumentó la eficacia de sotorasib y selinexor, incluso en líneas celulares resistentes. «El pretratamiento con omeprazol aumenta la sensibilidad de las células tumorales… y es capaz de revertir las resistencias», afirmó Jessica González, primera firmante del estudio.
Un tercer trabajo comprobó que omeprazol potencia los efectos de tepotinib o del nuevo inhibidor pan-RAS RMC-6236, mejorando la respuesta en células con y sin mutación KRAS G12C. «Los inhibidores de pan-RAS, actualmente en investigación, se dirigen a inhibir varias mutaciones de RAS no una mutación concreta», añadió Codony.
El cuarto estudio, liderado por Daniel Olmo, analizó la combinación de cetuximab con fulzerasib o sotorasib, mostrando que potencia la inhibición de células tumorales. Además, se observó que ambos fármacos aumentan los niveles de fumarato y de la enzima ASS1, cuya baja expresión se asocia a mal pronóstico. «Futuros estudios podrían clarificar la relevancia de ASS1 y el fumarato como biomarcadores y objetivos terapéuticos·, señalaron los autores.
Tras estos prometedores resultados in vitro, los investigadores continuarán en modelos animales para avanzar hacia terapias más personalizadas. «El objetivo de nuestras investigaciones es conseguir una medicina lo más personalizada posible y lo menos yatrogénica posible para lograr los mejores resultados en pacientes oncológicos», concluyó Codony.
