La revista Nature Communications ha dado a conocer los resultados del primer ensayo clínico en humanos de un fármaco antimetabólico, dirigido a pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan deleción en el gen MTAP y que ya no contaban con opciones terapéuticas disponibles. Se trata de un estudio que ha sido liderado por Josep Tabernero, con la participación de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular UITM-CaixaResearch del VHIO, bajo la dirección de Elena Garralda, quien también figura como coautora de la investigación.
“La desregulación del metabolismo celular es una de las principales características de las células tumorales que les permite obtener energía para proliferar sin control, crecer e invadir otros órganos” explicó Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, director del VHIO y último firmante de este estudio. “Conocer los mecanismos alterados en el metabolismo tumoral e identificar nuevas dianas terapéuticas que bloqueen este crecimiento acelerado abre la puerta a nuevas estrategias que ofrecer a los pacientes con cáncer”.
La deleción del gen MTAP está presente en aproximadamente el 15% de los cánceres, incluyendo el cáncer de páncreas, el cáncer de pulmón de célula no pequeña, el cáncer gástrico y el glioblastoma, entre otros, y se asocia con un peor pronóstico. Se ha identificado que estos tumores presentan una vulnerabilidad a concentraciones reducidas de la molécula S-adenosilmetionina (SAM), la cual desempeña un papel clave en la diferenciación, proliferación y muerte celular. En otras palabras, cuando los niveles de SAM son bajos, las células tumorales no pueden sobrevivir.
Dentro de este contexto, la enzima MAT2A participa en la síntesis de SAM, por lo que su inhibición reduce los niveles de esta molécula y desencadena la muerte de las células tumorales, representando un claro ejemplo de letalidad sintética (synthetic lethality). Este hallazgo refuerza el interés en el desarrollo de inhibidores dirigidos contra MAT2A como una posible estrategia terapéutica.
El fármaco AG-270/S095033 es un inhibidor oral, potente y reversible de MAT2A, y representa el primer tratamiento dirigido a esta diana terapéutica que ha sido evaluado en humanos dentro de un ensayo clínico de fase 1. En el estudio participaron 40 pacientes con tumores avanzados que presentaban deleción en el gen MTAP. Los resultados mostraron una reducción en las concentraciones plasmáticas de SAM, con valores que oscilaron entre un 54% y un 70%.
Nueva estrategia terapéutica
Aunque la inhibición de MAT2A muestra un potencial prometedor, el estudio revela una elevada tasa de resistencia en poblaciones de pacientes no seleccionadas. Por ello, es necesario seguir investigando para comprender mejor el alcance de MAT2A como diana terapéutica y optimizar su aplicación clínica.
“El primer estudio en humanos de este nuevo fármaco en monoterapia ha proporcionado la evidencia preliminar de la actividad clínica y prueba del mecanismo de inhibición de MAT2A como nueva estrategia terapéutica de oncología de precisión para tratar pacientes con tumores con deleción de MATP” afirmó Tabernero, quien además añadió que «estos resultados respaldan la necesidad de seguir investigando en esta línea a partir de combinaciones de fármacos contra MTA2 y otros agentes relacionados con la proliferación del tumor, o con inhibidores de MAT2 de segunda generación ya en desarrollo clínico”.
