Un medicamento desarrollado originalmente para el tratamiento del cáncer podría convertirse en un nuevo aliado frente a una de las bacterias más peligrosas del entorno hospitalario. Un estudio preclínico ha demostrado que ENOblock, un inhibidor de la enolasa utilizado en investigación oncológica, actúa en sinergia con la colistina —el antibiótico de último recurso— para combatir infecciones causadas por Acinetobacter baumannii, un patógeno multirresistente considerado una prioridad crítica por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El trabajo, publicado en EMBO Molecular Medicine, está basado en un cribado de alto rendimiento de bibliotecas de fármacos reutilizables, y muestra que ENOblock no solo tiene actividad antimicrobiana por sí mismo, sino que potencia de forma significativa el efecto de la colistina frente a cepas resistentes a carbapenémicos y a la propia colistina. Los resultados in vitro e in vivo respaldan su potencial como candidato para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a infecciones graves con opciones de tratamiento cada vez más limitadas.
A. Baumannii, un problema en los hospitales
Acinetobacter baumannii es una bacteria oportunista que causa infecciones graves, especialmente en pacientes críticos, como neumonías asociadas a ventilación mecánica, bacteriemias o infecciones de heridas. Su capacidad para adquirir resistencias múltiples la ha convertido en una de las principales amenazas en las unidades de cuidados intensivos. En muchos casos, la colistina es la única alternativa terapéutica disponible, pese a su conocida toxicidad y a la aparición creciente de cepas resistentes.
Ante este escenario, los investigadores apostaron por una estrategia cada vez más explorada: la reutilización de fármacos ya conocidos. Estudios previos habían identificado propiedades antibacterianas en varios medicamentos anticancerígenos, lo que llevó a evaluar el fármaco ENOblock tras ser seleccionado mediante un cribado de alto rendimiento de la biblioteca EU-OPENSCREEN.
Los experimentos demostraron que ENOblock es activo frente a 32 aislados clínicos de A. baumannii resistentes a colistina o carbapenémicos. Su concentración mínima inhibitoria (CMI90) fue de 32 mg/L, un valor comparable —e incluso inferior— al de varios antibióticos utilizados actualmente en clínica. Además, esta concentración se situó muy por debajo de los niveles asociados a citotoxicidad en células humanas, lo que sugiere un perfil de seguridad favorable en esta fase preliminar.
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio fue la sinergia observada entre el fármaco ENOblock y colistina. Los análisis computacionales y experimentales apuntan a que ambos compuestos, con propiedades electrónicas similares, actúan de forma complementaria, mejorando la eficacia antibacteriana frente a cepas multirresistentes. Esta combinación podría permitir reducir las dosis necesarias de colistina, minimizando así su toxicidad.
La enolasa, una diana clave
El estudio identificó la enolasa como la principal diana bacteriana de ENOblock. Esta enzima, esencial en la glucólisis, desempeña además un papel clave en la fisiología y virulencia de A. baumannii. Mediante simulaciones computacionales, ensayos de unión molecular y estudios con mutantes bacterianos, los investigadores confirmaron que ENOblock se une directamente a la enolasa, inhibiendo su función.
La eliminación del gen de la enolasa en A. baumannii incrementó significativamente la resistencia al fármaco ENOblock, reforzando la hipótesis de que esta enzima es su principal objetivo. Ensayos microcalorimétricos confirmaron la interacción directa entre ambos, con una afinidad en el rango micromolar.
Además de su localización citosólica, la enolasa también puede encontrarse en la membrana bacteriana, donde participa en la adhesión a proteínas del huésped. En este sentido, los autores observaron que ENOblock reduce la capacidad de A. baumannii para interactuar con células humanas, lo que sugiere un posible efecto adicional sobre la virulencia bacteriana.
Los datos in vitro se tradujeron en una eficacia significativa en un modelo animal de infección. En experimentos preliminares, el tratamiento con ENOblock aumentó la supervivencia de los animales infectados por A. baumannii, un resultado coherente con estudios previos que habían demostrado que la inhibición de la enolasa reduce la virulencia bacteriana.
No obstante, los autores subrayan que estos resultados deben interpretarse con cautela. La eficacia observada podría verse influida por factores como la farmacocinética, la distribución tisular o la estabilidad metabólica del fármaco, aspectos que deberán evaluarse en estudios posteriores.
Riesgo de resistencias y próximos pasos
Como ocurre con cualquier agente antimicrobiano, existe el riesgo de que las bacterias desarrollen mecanismos de resistencia. En este estudio no se detectó la aparición de resistencias genéticas estables tras la exposición al fármaco ENOblock, aunque sí se observaron adaptaciones fenotípicas transitorias en determinadas condiciones experimentales. Los investigadores destacan la importancia de seguir evaluando este aspecto en estudios a más largo plazo.
El siguiente paso será profundizar en los ensayos in vivo, incluyendo modelos preclínicos más complejos, como la neumonía aguda, y realizar evaluaciones detalladas de toxicidad y selectividad. En particular, será clave confirmar que ENOblock actúa preferentemente sobre la enolasa bacteriana y no sobre su homóloga humana.
En un contexto de creciente resistencia antimicrobiana y escasez de nuevos antibióticos, la reutilización de fármacos emerge como una estrategia prometedora. Los resultados de este estudio posicionan a ENOblock como un candidato atractivo para su desarrollo como agente antimicrobiano, especialmente en combinación con antibióticos ya disponibles como la colistina.
