Un equipo internacional de investigadores ha desarrollado una innovadora estrategia para potenciar el efecto de la inmunoterapia contra el cáncer, especialmente en tumores sólidos, utilizando herramientas de edición genética para modificar células del sistema inmunitario. El estudio, publicado recientemente en Nature Immunology, ha sido liderado por investigadores del Instituto de Investigación Hospital del Mar, la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y la Universitat Pompeu Fabra (UPF), con la colaboración del Instituto Karolinska, empresas biotecnológicas europeas y varias unidades del CIBER.
El estudio se centra en las células NK (natural killer), un tipo de linfocito esencial en la vigilancia inmunitaria, con capacidad natural para identificar y destruir células tumorales
El trabajo se centra en las células NK (natural killer), un tipo de linfocito esencial en la vigilancia inmunitaria, con capacidad natural para identificar y destruir células tumorales. Sin embargo, en muchos tipos de cáncer, el microambiente tumoral bloquea la acción de estas células mediante la producción de moléculas inmunosupresoras como TGF-β y activina A. Frente a este obstáculo, los investigadores han empleado la técnica CRISPR/Cas9 para eliminar un gen clave en las células NK, con el objetivo de hacerlas resistentes a dichas moléculas inhibidoras.
Barrera inmunológica del tumor
“Al eliminar el gen SMAD4, que media la señalización de TGF-β y activina A, conseguimos que las células NK mantengan su capacidad para reconocer y destruir tumores, incluso en un entorno altamente inmunosupresor”, explica Aura Muntasell, investigadora del Grupo de Inmunidad e Infecciones del Instituto de Investigación Hospital del Mar y profesora de la UAB.
“Al eliminar el gen SMAD4, que media la señalización de TGF-β y activina A, conseguimos que las células NK mantengan su capacidad para reconocer y destruir tumores, incluso en un entorno altamente inmunosupresor”
Aura Muntasell, investigadora del Grupo de Inmunidad e Infecciones del Instituto de Investigación Hospital del Mar
La edición genética se realizó de forma transitoria, introduciendo la herramienta CRISPR/Cas9 con una guía diseñada específicamente para el gen SMAD4. “Programamos el sistema para que editara exclusivamente ese gen, evitando afectar otras funciones de la célula”, detalla el Marc Güell, profesor de investigación ICREA y jefe del Laboratorio de Biología Sintética (Synbio) de la UPF.
Resultados prometedores
Los ensayos se llevaron a cabo tanto in vitro como en modelos murinos con dos tipos de cáncer: cáncer de mama HER2-positivo y cáncer colorrectal metastásico. En ambos casos, las células NK modificadas mostraron una capacidad significativamente mayor para infiltrarse en el tumor y frenar su crecimiento.
“Lo más relevante es que estas células no solo son eficaces por sí solas, sino que su acción se potencia al combinarlas con otras terapias dirigidas, como los anticuerpos anti-HER2, ampliamente utilizados en oncología”, subraya Muntasell. Además, los investigadores destacan que esta modificación no compromete la seguridad de las células ni su comportamiento funcional, lo que abre la puerta a su aplicación clínica.
“Hemos comprobado que el enfoque es aplicable a células NK generadas por distintos protocolos, incluidas aquellas que expresan receptores CAR”
Anna Rea, primera autora del artículo y estudiante de doctorado en la UPF.
El impacto de esta estrategia va más allá del tipo de células NK utilizadas. “Hemos comprobado que el enfoque es aplicable a células NK generadas por distintos protocolos, incluidas aquellas que expresan receptores CAR (Chimeric Antigen Receptors), lo que permite diseñar tratamientos dirigidos contra antígenos tumorales concretos”, explica Anna Rea, primera autora del artículo y estudiante de doctorado en la UPF.
La relevancia de esta modificación genética se amplía aún más al considerar que el TGF-β actúa como un regulador inmunosupresor común en numerosos tipos de tumores sólidos. Por tanto, bloquear su efecto negativo sobre las células NK representa una vía prometedora para superar uno de los principales desafíos de la inmunoterapia actual: su limitada eficacia frente a tumores sólidos.
Hacia el primer ensayo clínico en humanos
Aunque los tratamientos con células NK han mostrado buenos resultados en neoplasias hematológicas, su aplicación en tumores sólidos sigue siendo un reto clínico. Esta nueva herramienta ofrece una alternativa para pacientes con cánceres refractarios a los tratamientos actuales. “La edición genética de células NK representa una oportunidad terapéutica real para abordar tumores sólidos resistentes a la inmunoterapia convencional”, afirma Clara Montagut, jefa de la sección de Oncología Digestiva del Hospital del Mar y co-investigadora principal del estudio.
Aunque los tratamientos con células NK han mostrado buenos resultados en neoplasias hematológicas, su aplicación en tumores sólidos sigue siendo un reto clínico
Precisamente, los doctores Muntasell y Montagut lideran un proyecto que ha recibido financiación del Instituto de Salud Carlos III para llevar esta tecnología a la práctica clínica. Gracias a esta beca, se está preparando un ensayo clínico de fase I en pacientes con cáncer colorrectal refractario, cuyo objetivo será evaluar la seguridad y tolerabilidad de las células NK modificadas con CRISPR/Cas9, en combinación con otras terapias oncológicas.
Versatilidad
El estudio representa un paso significativo en la consolidación de terapias celulares personalizadas para el tratamiento del cáncer. La capacidad de rediseñar las células NK para que resistan el entorno inmunosupresor del tumor amplía las posibilidades de la inmunoterapia en tumores sólidos, tradicionalmente más difíciles de tratar.
El estudio representa un paso significativo en la consolidación de terapias celulares personalizadas para el tratamiento del cáncer
Además, el enfoque abre la puerta al desarrollo de combinaciones terapéuticas más eficaces y personalizadas, en un contexto en el que la resistencia a tratamientos inmunológicos sigue siendo un gran desafío clínico. En palabras de Muntasell, “estamos más cerca de convertir las células NK en agentes terapéuticos potentes, seguros y versátiles, capaces de superar las barreras que los tumores imponen al sistema inmunitario”.
