Un equipo del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) ha desvelado un nuevo mecanismo molecular que explica por qué el sarcoma de Ewing —un tumor óseo altamente agresivo que afecta sobre todo a niños y adolescentes— presenta una gran sensibilidad frente a determinados fármacos quimioterápicos, como el irinotecán. Los hallazgos, publicados en la revista Oncogene, abren la puerta a tratamientos más personalizados y eficaces para esta enfermedad.
El trabajo ha sido dirigido por Enrique de Álava y Fernando Gómez-Herreros, responsables de dos grupos del IBiS que han colaborado de forma estrecha. Ambos han codirigido la tesis doctoral de José Joaquín Olmedo-Pelayo, primer autor del estudio, en el que también han participado reconocidas instituciones nacionales e internacionales.
Un punto débil molecular
El sarcoma de Ewing se caracteriza por una alteración genética muy concreta: la fusión de los genes EWSR1 y FLI1, que origina una proteína quimérica oncogénica denominada EWS::FLI1. Esta proteína no solo impulsa la formación y el crecimiento tumoral, sino que también interfiere en procesos celulares esenciales.
En esta investigación, el equipo ha descubierto que EWS::FLI1 secuestra a la proteína DHX9, un factor clave cuya función natural consiste en resolver estructuras de ADN/ARN conocidas como R-loops. Al quedar inactiva, estas estructuras se acumulan en la célula tumoral, provocando inestabilidad genómica, estrés replicativo y, finalmente, la muerte celular. El efecto se intensifica bajo el tratamiento con irinotecán, un inhibidor de la topoisomerasa I que incrementa la formación de R-loops.
«Hemos identificado una vulnerabilidad específica del sarcoma de Ewing que se puede explotar terapéuticamente. Esta alteración en la maquinaria de resolución de R-loops no solo explica la sensibilidad al irinotecán, sino que también sugiere nuevas combinaciones terapéuticas con inhibidores de ATR que podrían mejorar la eficacia del tratamiento», explicó Fernando Gómez-Herreros, investigador del IBiS y coautor senior del estudio.
Implicaciones clínicas
Más allá de su interés biológico, los resultados tienen un claro potencial clínico. Los investigadores han observado que una elevada expresión de DHX9 se asocia con peor pronóstico, lo que plantea su uso como biomarcador predictivo de respuesta. Asimismo, demostraron que bloquear la interacción entre EWS::FLI1 y DHX9 disminuye el daño genético acumulado y genera resistencia al irinotecán, reforzando así la importancia de este mecanismo.
«Este trabajo nos ayuda a entender por qué algunos pacientes con sarcoma de Ewing responden especialmente bien a fármacos como el irinotecán. Pero, sobre todo, nos da pistas para estratificar mejor a los pacientes y diseñar ensayos clínicos con terapias combinadas más racionales y dirigidas», afirmó Enrique de Álava, jefe del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Virgen del Rocío e investigador responsable del grupo ‘Patología molecular de los sarcomas y otros tumores’ del IBiS. «En un tumor tan complejo y agresivo como este, ganar precisión en el tratamiento puede marcar una diferencia real en la supervivencia», señaló.
El proyecto es un ejemplo de colaboración multidisciplinar e interinstitucional. Además de los grupos de Sevilla liderados por De Álava y Gómez-Herreros, han contribuido investigadores del CIBERONC, el Instituto de Salud Carlos III, el Hospital Sant Joan de Déu, el Instituto Valenciano de Oncología, la Universidad de Valencia, el German Cancer Research Center (DKFZ), el Hopp Children’s Cancer Center de Heidelberg, el IRCCS Istituto Ortopedico Rizzoli de Bolonia y la Universidad de Heidelberg, entre otros centros de prestigio.
