En el complejo campo de la inmunología respiratoria, una pregunta ha desconcertado a los facultativos durante décadas: ¿Por qué dos pacientes con los mismos patógenos pueden tener pronósticos tan radicalmente distintos? Una investigación pionera, liderada por la Universidad CEU San Pablo en colaboración con el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), acaba de dar con una pieza fundamental del rompecabezas. La clave no reside únicamente en la agresividad del virus o de la bacteria por separado, sino en el orden cronológico en que estos invasores penetran en nuestro organismo.
Este estudio, cuyos resultados han sido publicados recientemente en la revista científica Frontiers in Immunology, revela que el sistema inmunitario no reacciona de forma estandarizada. Por el contrario, la respuesta de nuestras defensas se «programa» de una forma u otra dependiendo de quién llegue primero a la batalla, lo que condiciona de manera crítica la evolución de la enfermedad y el nivel de daño pulmonar.
El trabajo demuestra que el primer microorganismo que infecta el cuerpo es el que «domina» la respuesta inmunitaria posterior, estableciendo una suerte de jerarquía biológica
Macrófagos: los centinelas que guardan memoria
El foco de la investigación se ha centrado en los macrófagos, células esenciales de nuestra inmunidad innata que actúan como la primera línea de defensa en los pulmones. Los investigadores, encabezados por Javier Sanz Herrero, Estanislao Nistal Villán y Jordi Cano Ochando, analizaron cómo estas células reaccionan ante el virus de la gripe (Influenza A) y la bacteria Streptococcus pneumoniae, responsable de la mayoría de las neumonías bacterianas que surgen tras procesos gripales.
El trabajo demuestra que el primer microorganismo que infecta el cuerpo es el que «domina» la respuesta inmunitaria posterior, estableciendo una suerte de jerarquía biológica. Cuando el virus y la bacteria infectan el organismo de manera simultánea, los macrófagos parecen priorizar la amenaza bacteriana. En este escenario de coinfección, las células inmunitarias activan un programa inflamatorio que es prácticamente idéntico al que se produciría si solo existiera una infección por bacterias.
La señal de la bacteria S. pneumoniae consigue desviar la actividad celular hacia rutas antibacterianas muy específicas, desencadenando una fuerte activación de las vías inflamatorias dependientes del factor de transcripción NF-κB. En este caso, aunque el virus esté presente, es la bacteria la que marca el ritmo de la respuesta inmunitaria.
La superinfección secuencial y el peligro del ‘primado viral’
El panorama cambia drásticamente cuando la infección ocurre de forma secuencial, un fenómeno conocido como superinfección. Si el virus de la gripe llega primero, los macrófagos quedan «marcados» por una impronta antiviral generada por esa interacción inicial.
Este proceso, denominado ‘primado viral’, reprograma a los macrófagos de tal manera que, cuando la bacteria llega más tarde, la respuesta inmunitaria ya no es la adecuada para combatirla de forma aislada. Al estar ya condicionados por el virus, los macrófagos pueden amplificar respuestas inflamatorias desmesuradas que acaban provocando un mayor daño pulmonar y complicaciones respiratorias severas. Esto explicaría científicamente por qué las infecciones bacterianas secundarias tras una gripe suelen ser mucho más graves para el paciente.
Validación en modelos animales
Para asegurar la relevancia de estos hallazgos para la salud humana, el equipo científico utilizó modelos experimentales avanzados. En primer lugar, validaron los resultados empleando macrófagos de cerdo. Este modelo es especialmente útil en medicina respiratoria porque los porcinos desarrollan patologías muy similares a las nuestras cuando se enfrentan a cepas de gripe porcina y a la bacteria Streptococcus suis, un pariente cercano del neumococo humano. La concordancia en los resultados entre distintas especies sugiere que estos mecanismos de «programación» inmunitaria son una constante biológica.
Además, el estudio abordó una variable crítica: la edad. Las coinfecciones no afectan igual a un niño que a un anciano, por lo que los investigadores compararon la respuesta de macrófagos en ratones de tres grupos de edad. Los ratones más jóvenes era de una semana de vida, mientras que en adultos suponía 12 semanas y en roedores de edad avanzada hasta 40 semanas.
Los resultados confirmaron que existe una gran diferencia en la respuesta entre los distintos tipos de macrófagos según la edad del individuo, y que esta respuesta también varía en función de si la infección fue simultánea o secuencial.
Hacia una medicina más personalizada y eficaz
Comprender cómo se reprograman los macrófagos durante estos procesos infecciosos abre la puerta al diseño de nuevas estrategias terapéuticas. Según los autores del estudio, saber qué patógeno domina la respuesta inmunitaria facilitará el desarrollo de tratamientos más precisos para prevenir o tratar las complicaciones respiratorias asociadas a la gripe.
Este avance ha sido posible gracias a una extensa colaboración internacional que ha incluido al Centro de Biología Molecular Severo Ochoa-CSIC, el Icahn School of Medicine at Mount Sinai en Nueva York y el Instituto Nacional de Salud Pública y Medio Ambiente de los Países Bajos. Como reza el lema del ISCIII, este trabajo «es un paso más en el compromiso de proteger la salud a través de la ciencia».
