Las mutaciones en el gen KRAS se encuentran entre las alteraciones genéticas más frecuentes en distintos tipos de cáncer, incluyendo pulmón, páncreas y colon. Estas mutaciones están presentes en aproximadamente el 40% de los casos de cáncer colorrectal y se asocian con un peor pronóstico y una menor respuesta a ciertos tratamientos dirigidos, como los anticuerpos monoclonales contra EGFR.
En el cáncer de colon —la segunda causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo—, la presencia de mutaciones en KRAS limita de forma significativa las opciones terapéuticas disponibles, dificultando la aplicación de terapias personalizadas y reduciendo las posibilidades de éxito clínico.
En este contexto, un nuevo estudio publicado en EMBO Molecular Medicine propone una estrategia innovadora que desafía la visión tradicional sobre el tratamiento del cáncer colorrectal con mutaciones en KRAS. Los investigadores han demostrado que es posible bloquear de forma dirigida la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluso en presencia de mutaciones en KRAS, lo que abre la puerta a nuevas posibilidades terapéuticas.
Estos hallazgos sugieren que algunos tumores con mutaciones en KRAS podrían ser más susceptibles a la inhibición de EGFR de lo que se había asumido hasta ahora, lo que podría ampliar las opciones de tratamiento para este grupo de pacientes.
Organoides para estudiar el cáncer colorrectal
El equipo desarrolló un modelo de organoides murinos para estudiar el cáncer colorrectal (CCR) avanzado, con el objetivo de evaluar el papel intrínseco del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en la tumorigenicidad asociada a mutaciones en KRAS. En el estudio, la eliminación de EGFR en organoides con triple mutación —APC, TP53 y KRAS G12D (modelo AKP)— generó un perfil transcripcional singular, caracterizado por alteraciones en vías metabólicas clave y rutas de señalización como MAPK, PI3K y ErbB.
El análisis transcriptómico mediante scRNA-seq reveló además un patrón de diferenciación celular alterado tras la pérdida de EGFR, lo que resultó en una población celular más homogénea y con un estado de diferenciación reducido. Los organoides deficientes en EGFR mostraron una activación positiva de una firma genética asociada a WNT y pluripotencialidad, así como una reducción en el tamaño celular.
Así, los investigadores identificaron esta firma WNT/CSC específica de EGFR en múltiples conjuntos de datos de cáncer colorrectal humano, incluidos organoides derivados de pacientes (PDO), modelos de xenoinjerto derivados de pacientes (PDX) y muestras de tumores primarios, lo que refuerza la relevancia clínica de estos hallazgos.
También identificaron al gen Smoc2 como uno de los elementos más significativamente sobreexpresados tras la eliminación del receptor EGFR. SMOC2 codifica una glicoproteína extracelular secretada, altamente activa durante la embriogénesis, y que participa en procesos celulares como el ciclo celular y la migración.
Este gen ya había sido descrito previamente como un marcador de células madre intestinales (ISC) sanas, y estudios recientes de análisis unicelular en tumores primarios de CCR lo han incluido dentro de una firma característica de células madre cancerosas (CSC), donde se coexpresa con otros marcadores relevantes. La interacción de SMOC2 con los receptores WNT FZD6 y LRP6 potencia la activación de la vía de señalización WNT/β-catenina, implicada en la autorrenovación celular.
De forma destacada, SMOC2 también ha sido señalado como un marcador pronóstico independiente, asociado con una mayor supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal. En este estudio, Smoc2 presentó los niveles de expresión más altos dentro de la firma genética derivada de la pérdida de EGFR, correlacionándose con una mejor supervivencia global en dos bases de datos independientes.
Los investigadores demostraron además que SMOC2 es el principal impulsor de los cambios fenotípicos observados en los organoides sin EGFR, como la reconfiguración metabólica, la reducción en la captación de glucosa, el aumento de las firmas génicas de pluripotencialidad y WNT, así como la disminución del tamaño celular. Al suprimir adicionalmente Smoc2, se logró revertir estos fenotipos, lo que confirma su papel como regulador maestro en la reprogramación celular inducida por la pérdida de EGFR.
Roles complementarios de KRAS y EGFR
Ya era sabido que las mutaciones activadoras de KRAS incrementan la captación de glucosa en tumores, asociada con la mayor expresión de transportadores como GLUT1. Sin embargo, esta investigación demostró que la eliminación de EGFR en organoides con mutación KRAS reduce la captación de glucosa y la expresión de GLUT1, señalando que EGFR contribuye de forma clave a este proceso metabólico. SMOC2, un gen altamente expresado tras la pérdida de EGFR, emerge como regulador central de estos cambios, pues su supresión restaura la captación de glucosa.
Además, la ausencia de EGFR modifica el metabolismo celular hacia un aumento de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) y eleva la expresión de genes relacionados con la pluripotencialidad y la señalización WNT, una vía fundamental en la regulación de células madre intestinales y cancerosas. Además, este cambio se asocia con una disminución del tamaño celular, pero sin afectar la proliferación.
El estudio también reveló que la inhibición conjunta de RAS y EGFR mediante fármacos específicos, como MRTX1133 y cetuximab, resulta en una reducción más efectiva de la proliferación celular que cuando se bloquean por separado, confirmando un efecto de letalidad sintética. Esto coincide con resultados clínicos recientes que muestran beneficios en pacientes tratados con combinaciones que incluyen inhibidores de KRAS y EGFR.
Finalmente, los análisis de transcriptómica unicelular indicaron que la pérdida de EGFR genera una población tumoral más homogénea y con mayor capacidad de autorrenovación, evidenciando un papel clave de EGFR en la regulación de la heterogeneidad y plasticidad celular del cáncer. Estos hallazgos aportan una nueva perspectiva para el desarrollo de terapias combinadas dirigidas a mejorar el tratamiento del CCR con mutaciones en KRAS.
