Un equipo del Instituto de Investigación del Hospital del Mar, en Barcelona, ha identificado una nueva vía terapéutica que podría cambiar el tratamiento del cáncer de pulmón de célula pequeña, el subtipo más agresivo de esta enfermedad. La clave está en el gen MET: su inhibición mejora de forma significativa la respuesta del tumor a la inmunoterapia combinada con quimioterapia, un avance que podría traducirse en mejores tasas de supervivencia para un tipo de cáncer en el que solo un 15 % de los pacientes sigue con vida a los tres años del diagnóstico.
Este hallazgo, publicado en la revista Cell Reports Medicine, es el resultado de más de una década de trabajo liderado por el Instituto de Investigación del Hospital del Mar, con la participación de investigadores del área de Cáncer del CIBER (CIBERONC). El estudio ha demostrado que añadir un inhibidor del gen MET potencia los efectos del tratamiento estándar basado en quimioterapia e inmunoterapia. Además, subraya el papel del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) —vinculado a la proliferación y supervivencia celular— en el mal pronóstico de la enfermedad y en el desarrollo de resistencia a los tratamientos.
El cáncer de pulmón de célula pequeña representa solo el 15 % de todos los tumores pulmonares, pero se caracteriza por su rápida progresión y diagnóstico tardío, lo que limita las opciones terapéuticas, ya que suele detectarse cuando la cirugía ya no es viable. El tratamiento actual se basa en la combinación de quimioterapia e inmunoterapia, pero este tipo de tumor desarrolla con frecuencia resistencias y metástasis. Ahora, sin embargo, el trabajo del Hospital del Mar abre una nueva vía de abordaje.
“Hemos visto que cuando se combina la inmunoterapia y la quimioterapia con el inhibidor de MET, este inhibidor es capaz de hacer que la inmunoterapia funcione mejor, incrementando la supervivencia y la respuesta tumoral en modelos de ratón”, explica Edurne Arriola, autora principal del estudio, jefa de sección de cáncer de pulmón en el Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar, investigadora del Grupo de Investigación en Terapia Molecular del Cáncer y del CIBERONC. El trabajo representa la culminación provisional de más de diez años de investigación.
Modelos murinos
En el estudio se analizaron diferentes combinaciones terapéuticas en modelos murinos: un grupo de control sin tratamiento, otro con solo quimioterapia, uno que recibió quimioterapia e inmunoterapia (mediante el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1) y, finalmente, uno que recibió la triple combinación de quimioterapia, inmunoterapia y un inhibidor de MET. Los mejores resultados, tanto en la progresión del tumor como en la supervivencia de los animales, se dieron en este último grupo. En concreto, seis de los nueve tumores tratados con esta estrategia mostraron una respuesta completa.
Arriola destaca que esta combinación permitió ralentizar el crecimiento tumoral e incluso inhibirlo por completo en algunos casos. “Cuando analizamos la supervivencia y la progresión tumoral, vimos que la supervivencia de los ratones tratados con el inhibidor era superior”, señala. Esta respuesta prolongada en el tiempo se atribuye a la capacidad del inhibidor de modificar el microambiente tumoral, que normalmente favorece la resistencia al tratamiento. “Cuando se inhibe MET, ese microambiente cambia, lo que facilita la acción de las células T del sistema inmunitario activadas por la inmunoterapia”, añade. Es decir, el inhibidor no actúa directamente sobre el tumor, sino que refuerza la eficacia del tratamiento estándar.
Los investigadores validaron estos resultados en muestras tumorales humanas y comprobaron que los tumores con sobreexpresión del gen MET presentan un microambiente más resistente, con peor pronóstico y menor respuesta tanto a la quimioterapia como a la inmunoterapia. Este hallazgo es particularmente relevante, ya que aproximadamente la mitad de los pacientes con este tipo de cáncer presentan una expresión elevada de MET.
El siguiente paso será iniciar un ensayo clínico en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña para evaluar si añadir el inhibidor de MET en la fase de mantenimiento, una vez completado el tratamiento inicial con quimioterapia e inmunoterapia, ayuda a frenar la progresión tumoral. Esta investigación, pionera en su enfoque, podría marcar un antes y un después en el abordaje de una de las formas más letales de cáncer pulmonar.
