La tuberculosis (TB) continúa siendo la infección más letal provocada por un único patógeno y, además, se encuentra una elevada en lo que respecta a las enfermedades bacterianas a nivel global. Representa un reto considerable tanto en su diagnóstico como en su tratamiento.
Según el Informe Mundial sobre la Tuberculosis publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2023, durante el año 2022 se notificaron 7,5 millones de nuevos casos de TB y aproximadamente 1,6 millones de personas fallecieron a causa de esta enfermedad. Entre ellas, 187.000 presentaban coinfección por VIH.
Desde el punto de vista fisiopatológico, los macrófagos juegan un papel clave en la respuesta inmunitaria, ya que fagocitan la mayoría de los bacilos de Mycobacterium tuberculosis (M.tb) que acceden al organismo. Sin embargo, aunque eliminan una parte significativa de estos patógenos, algunas bacterias logran evadir el compartimento del fagosoma y entrar en un estado de latencia. Esta capacidad de persistencia permite que la infección permanezca oculta, sin causar síntomas en el paciente.
Estas formas latentes, conocidas como bacilos persistentes, muestran una tolerancia fenotípica a los antibióticos. A diferencia de las cepas resistentes por mutación, los persistentes se caracterizan por una actividad metabólica extremadamente baja y una ausencia de crecimiento, lo que dificulta su erradicación mediante los tratamientos convencionales.
En este contexto, un nuevo estudio, publicado en Science Open, analiza una nueva opción terapéutica que podría sortear las resistencias e impulsar la eficacia de los antibióticos.
Tratamientos y modus operandi cuando se detecta resistencia
El tratamiento de la tuberculosis se basa en un régimen combinado de fármacos antituberculosos, cuya selección depende del perfil de sensibilidad del patógeno. En los casos de tuberculosis sensible, el esquema de primera línea incluye isoniazida (INH), rifampicina (RIF), etambutol (EMB) y pirazinamida (PZA), administrados durante un periodo prolongado para garantizar la erradicación completa del Mycobacterium tuberculosis.
Cuando se detecta resistencia a uno o más de estos medicamentos, se recurre a los tratamientos de segunda línea: antibióticos inyectables como los aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina y amikacina) y los polipéptidos (capreomicina y viomicina), fluoroquinolonas, tanto orales como inyectables, entre ellas gatifloxacino, moxifloxacino y levofloxacino; o medicamentos de administración oral que incluyen compuestos como el ácido p-aminosalicílico, cicloserina, teridazona, etionamida, protionamida, tioacetazona y linezolida.
Finalmente, los fármacos de tercera línea se utilizan de forma más restringida debido a la escasa evidencia sobre su eficacia o a su papel aún no bien definido en el tratamiento de la enfermedad. Este grupo incluye clofazimina, linezolida, combinaciones como amoxicilina con ácido clavulánico, imipenem con cilastatina y claritromicina.
Inhibir bombas de eflujo bacterianas
Ante el surgimiento de cepas bacterianas multirresistentes (MDR), una de las estrategias terapéuticas más prometedoras consiste en la inhibición de las bombas de eflujo bacterianas, mecanismos que las bacterias utilizan para expulsar los antibióticos y resistir su acción.
En este contexto, los inhibidores de bombas de eflujo (EPI, por sus siglas en inglés) están siendo estudiados como adyuvantes capaces de potenciar la eficacia de los antibióticos convencionales. Su uso combinado podría no solo restaurar la sensibilidad antimicrobiana, sino también ampliar el espectro terapéutico, prolongar la vida útil de los tratamientos existentes y ralentizar el desarrollo de nuevas resistencias.
Diversos compuestos como verapamilo, reserpina, CCCP, piperina y fenotiazinas han demostrado un alto potencial como EPI. Estos adyuvantes han mostrado eficacia tanto en cultivos de macrófagos como en modelos murinos infectados con cepas de Mycobacterium spp. multirresistentes. Los resultados sugieren que su uso podría reducir la dosis necesaria de antibióticos, minimizando así los efectos adversos, la citotoxicidad y las limitaciones asociadas a su baja eficacia.
Sin embargo, el desarrollo de EPI eficaces enfrenta importantes desafíos técnicos. Uno de los principales obstáculos es la escasa disponibilidad de estructuras cristalinas de las bombas de eflujo de Mycobacterium spp. y la ausencia de datos sobre proteínas cocristalizadas con ligandos, lo que dificulta el estudio detallado de sus mecanismos de acción y sitios de unión.
Para avanzar en este campo, es fundamental implementar estrategias de cribado de alto rendimiento utilizando grandes quimiotecas. Estos cribados deben combinar tecnologías in silico con estudios biológicos in vitro e in vivo, con el objetivo de identificar inhibidores con potencial clínico frente a cepas resistentes. De este modo, los EPI podrían convertirse en herramientas clave para reforzar los tratamientos actuales frente a la tuberculosis y otras infecciones provocadas por bacterias multirresistentes.
