Un estudio publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), llevado a cabo por investigadores del Centro de Investigación de Cáncer (Universidad de Salamanca- CSIC y FICUS) y del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), en colaboración con científicos internacionales, ha identificado la proteína SOS1 como una nueva diana terapéutica en el adenocarcinoma de pulmón y otros cánceres relacionados con oncogenes RAS mutados.
SOS1 es un activador universal de las proteínas RAS en las células de mamíferos. En este contexto, el estudio evaluó la eficacia terapéutica y la tolerabilidad in vivo de la inhibición farmacológica de SOS1 utilizando el compuesto BI-3406, en comparación con la eliminación genética de esta proteína Ras-GEF en diferentes modelos experimentales de tumores dependientes de KRAS.
Los resultados mostraron que, a diferencia de la rápida letalidad observada en ratones genéticamente modificados para eliminar SOS1 y SOS2, la inhibición farmacológica de SOS1 con BI-3406 no tuvo un impacto significativo en el peso o la viabilidad de los animales, ni provocó efectos tóxicos sistémicos relevantes.
La relevancia clínica de este trabajo es significativa debido a la rápida aparición de resistencias que se desarrollan inevitablemente después del tratamiento con fármacos inhibidores de oncogenes KRAS, los cuales presentan diversas mutaciones oncogénicas.
Bloquear el desarrollo tumoral mediante BI-3406
El artículo describe cómo, en ratones portadores del oncogén mutado KRASG12D, causante de adenocarcinoma de pulmón, la inhibición farmacológica de SOS1 mediante BI-3406 bloquea el desarrollo tumoral de manera similar a lo demostrado previamente mediante la ablación genética de SOS1 en el mismo laboratorio del CIC dirigido por el profesor Eugenio Santos.
Además de mostrar baja toxicidad sistémica en los ratones tratados, el tratamiento con BI-3406 no solo reduce la carga tumoral intrínseca, sino que también modula de manera beneficiosa el microambiente tumoral.
Los resultados también indican que la combinación de BI-3406 con un inhibidor específico (MRTX1133) dirigido contra la mutación KRASG12D produce efectos antitumorales sinérgicos, sugiriendo un gran potencial para el desarrollo de terapias combinadas más efectivas contra el cáncer de pulmón.
Los ensayos de aloinjerto con diferentes líneas celulares que presentaban la mutación KRAS demostraron también que el tratamiento con BI-3406 redujo la activación y la señalización descendente de RAS, disminuyendo la carga tumoral y la progresión de la enfermedad gracias a los efectos terapéuticos tanto intrínsecos como extrínsecos del fármaco.
Estos datos confirman que SOS1 es una diana terapéutica viable en cánceres dependientes de RAS y sugieren que el tratamiento con BI-3406 podría ofrecer beneficios clínicos tanto como monoterapia como en combinación con múltiples estrategias dirigidas a RAS.
Fernando Calvo Baltanás, uno de los autores principales del estudio e investigador del grupo Fisiopatología de células madre neurales del IBiS, incidió en que: «Los resultados que hemos obtenido confirman que SOS1 es una diana terapéutica viable en una variedad de cánceres dependientes de los oncogenes RAS».
Además, tal y como explicó el experto «identificamos una ventana terapéutica para desarrollar una intervención farmacológica apropiada con inhibidores de SOS1, tanto en monoterapia como en una combinación con fármacos dirigidos contra mutaciones específicas de KRAS, por tanto, los resultados apuntan a que los inhibidores de SOS1 podrían ser componentes válidos en múltiples terapias antitumorales dirigidas».
