Un equipo de investigadores de la Universidad de Oslo y del Hospital Universitario de Oslo ha desarrollado una prometedora inmunoterapia capaz de atacar una mutación genética común asociada con varios tipos de cáncer agresivo, como el de pulmón de células no pequeñas, el de próstata y el de endometrio.
El tratamiento, basado en linfocitos T modificados con receptores específicos (TCR), ha mostrado una eficacia notable en estudios preclínicos, incluyendo modelos derivados de pacientes, y podría beneficiar a miles de pacientes que portan esta mutación.
El hallazgo, publicado en Nature Inmunology, se centra en la mutación CTNNB1 S37F, considerada en este trabajo como una «mutación conductora pública», ya que se encuentra en varios tumores sólidos y no solo de manera individual en cada paciente. Según los investigadores, en Estados Unidos se detectan más de 7.000 nuevos casos al año de esta alteración, que provoca una ganancia de función en la proteína β-catenina, implicada en la proliferación y progresión del cáncer.
«Esta mutación CTNNB1 S37F es particularmente difícil de tratar con medicamentos tradicionales», explicó Johanna Olweus, autora principal del estudio y líder del grupo en Oslo. «Nuestra investigación demuestra que podemos utilizar células inmunitarias modificadas genéticamente para eliminar con éxito las células tumorales portadoras de esta mutación».
Cómo funciona la terapia TCR
Las células cancerosas con mutaciones como CTNNB1 S37F producen proteínas alteradas que, al descomponerse, generan pequeños fragmentos llamados péptidos. Estos péptidos pueden presentarse en la superficie de una célula mediante moléculas HLA, que actúan como «señales» visibles para los linfocitos T del sistema inmunitario. Si un linfocito T reconoce el péptido como extraño, puede atacar y destruir la célula tumoral.
En este estudio en concreto, los investigadores analizaron la sangre de donantes sanos para identificar linfocitos T que respondieran específicamente a los péptidos derivados de la mutación CTNNB1 S37F en el contexto de dos moléculas HLA comunes: HLA-A02:01 y HLA-A24:02.
Una vez aislados, los linfocitos T fueron genéticamente modificados para expresar estos receptores específicos, creando células T-TCR capaces de localizar y eliminar células cancerosas que portan la mutación.
Según Maria Stadheim Eggebø, primera autora del estudio, «modificamos linfocitos T humanos para que expresen estos receptores específicos, reprogramándolos eficazmente para que busquen y destruyan las células cancerosas portadoras de la mutación». Los experimentos demostraron que los TCR modificados eran altamente específicos, atacando únicamente las células con la mutación y dejando intactas las células normales, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios.
Resultados preclínicos alentadores
La eficacia de estas células T-TCR se probó tanto en organoides derivados de pacientes —mini tumores cultivados a partir de tejido tumoral— como en modelos murinos implantados con tumores humanos. Los resultados fueron prometedores: las células T-TCR eliminaron eficazmente las células cancerosas y, en varios modelos, lograron la eliminación completa del tumor.
«Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que la terapia TCR dirigida a una mutación ha demostrado una eliminación tan convincente de tumores derivados de pacientes con cánceres sólidos», señaló Morten Milek Nielsen, investigador y coautor del estudio.
Los ensayos preclínicos mostraron que, en un modelo de xenoinjerto de adenocarcinoma endometrial derivado de pacientes, seis de siete ratones tratados con TCR específicos lograron la eliminación completa del tumor, mientras que los animales de control presentaron una progresión tumoral sostenida. En otro modelo de melanoma, 11 de 14 ratones tratados con linfocitos T modificados sobrevivieron más de 115 días, en comparación con todos los ratones de control, que tuvieron que ser sacrificados entre los días 28 y 50 debido al crecimiento tumoral.
Un avance en la inmunoterapia contra tumores sólidos
La mutación CTNNB1 S37F ha sido un objetivo difícil debido a su implicación en vías celulares críticas y la limitada especificidad de los inhibidores farmacológicos desarrollados hasta ahora. El enfoque de los investigadores aborda la causa original de la mutación con precisión, atacando directamente las células cancerosas y dejando intactas las células sanas.
«Lo que diferencia a nuestro enfoque es que atacamos la mutación en sí, su causa raíz, y lo hacemos con precisión», afirmó Olweus.
El estudio subraya que los linfocitos T-TCR podrían combinarse con otros TCR dirigidos a diferentes mutaciones o con tratamientos complementarios, aumentando así su eficacia y limitando la capacidad del tumor para sobrevivir y evolucionar. Además, la prevalencia de los alelos HLA estudiados en diferentes poblaciones sugiere que esta terapia podría beneficiar a un grupo amplio de pacientes: HLA-A02:01 se encuentra en casi el 48% de la población europea, mientras que HLA-A24:02 está presente en más del 50% de la población japonesa.
Retos y perspectivas clínicas
Aunque los hallazgos preclínicos son alentadores, el paso hacia los ensayos clínicos presenta desafíos. Solo los pacientes con cáncer avanzado y refractario que aún conserven un buen estado funcional tras agotar terapias estándar serían elegibles inicialmente, lo que limita el número de participantes.
Sin embargo, las iniciativas de medicina de precisión facilitan la inclusión de pacientes portadores de mutaciones y HLA específicos, allanando el camino para probar terapias de células T-TCR dirigidas a mutaciones compartidas como CTNNB1 S37F, TP53 R175H o KRAS G12V.
El estudio representa un avance significativo en la inmunoterapia dirigida a tumores sólidos, un área en la que los tratamientos eficaces aún son limitados. «Nuestros hallazgos confirman que la terapia con linfocitos T TCR puede atacar eficazmente mutaciones compartidas en tumores sólidos en varios tipos de cáncer», concluyó Eggebø. «Es un avance que esperamos pueda abrir el camino a terapias que beneficien a muchos pacientes y, combinadas con otros enfoques, ofrezcan una estrategia eficaz para combatir el cáncer».
