Durante décadas, los científicos han intentado descifrar qué desencadena el proceso de pérdida de memoria característico del Alzheimer y por qué algunas personas con marcados cambios cerebrales nunca llegan a desarrollar demencia. Ahora, un equipo de investigadores liderado por Bruce Yankner, profesor de genética y neurología en Harvard, podría haber encontrado la respuesta: la falta de litio endógeno en el cerebro.
El estudio, publicado recientemente en la revista Nature, demuestra por primera vez que el litio no solo se encuentra de manera natural en el cerebro humano, sino que además desempeña una función neuroprotectora crítica. Según los autores, su deficiencia sería uno de los primeros eventos que desencadenan la cascada patológica del Alzheimer.
«La idea de que la deficiencia de litio podría ser una causa de la enfermedad de Alzheimer es nueva y sugiere un enfoque terapéutico diferente», afirmó Yankner, quien en los años 90 fue el primero en demostrar la toxicidad de la beta-amiloide.
El litio: más que un estabilizador del estado de ánimo
Hasta ahora, el litio era conocido principalmente por su uso farmacológico en trastornos psiquiátricos como el trastorno bipolar. En esos tratamientos, se administra en dosis elevadas, con riesgo de toxicidad, especialmente en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, el nuevo estudio se centra en el litio endógeno, es decir, el que se encuentra de forma natural en el organismo en concentraciones muy bajas (micromolares).
A través de experimentos con ratones, análisis de tejido cerebral post mortem y muestras de sangre de personas en distintos estados de salud cognitiva, los investigadores observaron que los niveles de litio eran significativamente más bajos en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y enfermedad de Alzheimer avanzada, en comparación con individuos cognitivamente sanos.
De todos los metales analizados mediante espectrometría de masas —incluyendo sodio, cobre y zinc— solo el litio mostró una alteración significativa asociada a la progresión de la enfermedad.
Este hallazgo se suma a estudios epidemiológicos previos, como el realizado en Dinamarca, que detectaron una correlación inversa entre la concentración de litio en el agua potable y la incidencia de demencia. Es decir, a mayor litio en el entorno, menor riesgo de desarrollar Alzheimer.
El ciclo patológico: cuando el litio desaparece, el daño comienza
Una de las observaciones más impactantes del estudio es que, en las primeras etapas del Alzheimer, la beta-amiloide se une al litio y lo secuestra, provocando su desaparición funcional del entorno cerebral. Esta deficiencia inicia una serie de procesos patológicos: neuroinflamación, pérdida de conexiones neuronales, desmielinización (pérdida de la cubierta protectora de los axones) y, finalmente, deterioro cognitivo.
A nivel celular, la escasez de litio altera el comportamiento de múltiples tipos de células cerebrales. La microglía, por ejemplo, pierde su capacidad de eliminar placas amiloides, se vuelve proinflamatoria y activa genes de riesgo asociados al Alzheimer, como APOE, TREM2, BIN1 o CD33. Al mismo tiempo, se activa la quinasa GSK3β, una enzima implicada en la fosforilación patológica de la proteína tau, otro sello distintivo de la enfermedad.
«La deficiencia de litio afecta al cerebro a muchos niveles, y hemos podido comprobar que reproduce en ratones los mismos daños que se observan en pacientes humanos con alzhéimer», explicó Liviu Aron, coautor principal del estudio.
Un compuesto prometedor: orotato de litio
El equipo también ha identificado una posible vía terapéutica. Mediante una plataforma de cribado molecular, descubrieron una forma de litio —el orotato de litio— que evade la captura por la beta-amiloide. En ensayos preclínicos con ratones, este compuesto no solo previno la aparición de síntomas de Alzheimer, sino que logró revertir la pérdida de memoria, incluso en animales con enfermedad avanzada, y todo ello a dosis miles de veces inferiores a las empleadas en psiquiatría.
El orotato de litio demostró ser eficaz para reducir la formación de placas amiloides y ovillos de tau, disminuir la inflamación cerebral y restaurar la función sináptica, sin toxicidad detectable en tratamientos prolongados.
Uno de los aspectos más esperanzadores del estudio es que la medición del litio en sangre podría convertirse en una herramienta sencilla para detectar el alzhéimer en etapas muy tempranas. Esto permitiría identificar a personas en riesgo mucho antes de que aparezcan síntomas y aplicar intervenciones preventivas.
Además, los autores sostienen que mantener niveles adecuados de litio a lo largo de la vida podría actuar como un “escudo” frente a la enfermedad. De hecho, en ratones tratados con orotato de litio desde edades tempranas se previno por completo la aparición de patología relacionada con el Alzheimer.
