El melanoma, el tipo más agresivo de cáncer de piel, lleva años desafiando los avances en inmunoterapia. Aunque acumula un alto número de mutaciones que deberían hacerlo fácilmente detectable por el sistema inmunitario, más de la mitad de los pacientes no responden a los tratamientos actuales. Ahora, una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publicada en la revista Nature Cancer, ha arrojado luz sobre este fenómeno al descubrir el papel clave de una proteína llamada Midkine.
El estudio, dirigido por la investigadora Marisol Soengas y con Xavier Catena como primer autor, revela que el melanoma secreta Midkine para reprogramar el comportamiento del sistema inmunitario desde fases muy tempranas de la enfermedad. Esta proteína no solo reduce el número de células dendríticas –encargadas de alertar al sistema inmunitario ante la presencia de tumores–, sino que también las transforma en cómplices involuntarias del cáncer.
Esta proteína no solo reduce el número de células dendríticas, sino que también las transforma en cómplices involuntarias del cáncer.
“En este trabajo encontramos que Midkine actúa como escudo y acelerador al mismo tiempo: previene el reconocimiento y la eliminación de las células tumorales, y además facilita de forma activa que las células malignas progresen y se diseminen”, explica Soengas. Según la investigadora, este fenómeno se produce a nivel sistémico, lo que complica aún más el desarrollo de terapias eficaces.
Inmunidad manipulada
Las células dendríticas funcionan como centinelas del sistema inmunitario. Su papel es detectar amenazas –como virus, bacterias o células tumorales– y activar a los linfocitos T citotóxicos, que se encargan de destruirlas. Sin embargo, el trabajo del CNIO demuestra que Midkine sabotea este proceso en el melanoma.
“Hemos comprendido cómo, a través de Midkine, el melanoma no solo apaga o deja frío al sistema inmunitario, sino que lo pervierte a su favor”
Marisol Soengas , investigadora del CNIO
“Lo más relevante del trabajo es que hemos comprendido cómo, a través de Midkine, el melanoma no solo apaga o deja frío al sistema inmunitario, sino que lo pervierte a su favor”, añade Soengas. Este descubrimiento es clave para entender por qué el melanoma metastásico, cuando se ha diseminado a otros órganos, muestra una resistencia tan elevada a los tratamientos inmunoterapéuticos convencionales.
Impacto terapéutico
A partir de estos hallazgos, el equipo del CNIO evaluó si bloquear la acción de Midkine podría mejorar la eficacia de terapias inmunológicas en modelos animales. Los resultados fueron prometedores: al inhibir Midkine, aumentaba la respuesta a vacunas dirigidas a las células dendríticas y se potenciaba la acción de los inhibidores de puntos de control inmunitario, uno de los enfoques más comunes en inmunoterapia.
Al inhibir Midkine, aumentaba la respuesta a vacunas dirigidas a las células dendríticas y se potenciaba la acción de los inhibidores de puntos de control inmunitario
Además, el estudio fue más allá del melanoma. El equipo analizó grandes bases de datos de pacientes y halló una firma génica asociada a Midkine en células dendríticas que correlaciona con un peor pronóstico en varios tipos de cáncer, como pulmón, mama, endometrio, glándula suprarrenal y mesotelioma. Esto sugiere que la inhibición de Midkine podría convertirse en una estrategia terapéutica transversal para distintos tumores agresivos.
Oncología de precisión
Este ambicioso proyecto ha sido fruto de la colaboración entre el Grupo de Melanoma y la Unidad de Citometría de Flujo del CNIO, el Grupo de Inmunología del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), así como instituciones internacionales como la Universidad de Jena (Alemania) y la Universidad de Innsbruck (Austria). La investigación ha contado con el respaldo de múltiples organismos, entre ellos el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación (ERC) y la Fundación “la Caixa”.
“Reactivar las células dendríticas mediante la inhibición de Midkine podría cambiar las reglas del juego en cánceres que hasta ahora han mostrado una resistencia casi insalvable”
Marisol Soengas , investigadora del CNIO
Los resultados del estudio no solo abren una nueva vía para comprender la evasión inmune del cáncer, sino que también posicionan a Midkine como una posible diana terapéutica. Su capacidad para manipular el sistema inmunitario desde fases tempranas y en múltiples órganos la convierte en un objetivo prioritario para futuras estrategias de inmunoterapia personalizada.
“Reactivar las células dendríticas mediante la inhibición de Midkine podría cambiar las reglas del juego en cánceres que hasta ahora han mostrado una resistencia casi insalvable”, concluye Soengas. Este avance representa un paso más hacia una oncología de precisión que no solo ataque al tumor, sino que desactive sus escudos más sofisticados.
