El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial, y dentro de los tumores más desafiantes se encuentra el glioblastoma. Este tipo de cáncer es especialmente complicado en el campo de la oncología debido a su naturaleza altamente invasiva y las opciones de tratamiento limitadas. La capacidad del glioblastoma para migrar de manera agresiva más allá de los márgenes tumorales y su rápido crecimiento dificultan significativamente su tratamiento. Sin embargo, un equipo de investigación de la Universidad de Zaragoza ha logrado avances importantes al desarrollar una técnica que permite observar en 3D, in vitro y en tiempo real cómo el tumor se extiende e invade los tejidos circundantes, favoreciendo la metástasis. Además, han descubierto que la liberación localizada de iones de cobre puede ser clave para adoptar nuevas estrategias en el tratamiento del tumor.
En este estudio, publicado en Small Science, han utilizado un esferoide tumoral, un modelo de célula 3D capaz de recrear las características de un tejido o microtumor, para observar su comportamiento. A medida que el esferoide intentaba avanzar, extendía «sus brazos», pero cuando detectaba la presencia de las nanopartículas, se retraía de manera inmediata, impidiendo su progreso. Este comportamiento, que hasta ahora no se había estudiado de manera exhaustiva, ha proporcionado información valiosa para el equipo de investigación. Además, las nanopartículas fueron diseñadas de forma precisa para permitir la liberación controlada de cobre activo, lo que facilitó el estudio de su efecto sobre el tumor.
Nanopartículas como aliadas terapéuticas
En los últimos años, las nanopartículas (NP) han atraído una creciente atención debido a su potencial como candidatos terapéuticos. El cisplatino y otros compuestos relacionados han sido utilizados en clínicas como agentes eficaces para quelar, proceso por el cual un compuesto químico forma complejos solubles con iones metálicos, el ADN.
Por su parte, los metales de transición como el cobre han ganado relevancia debido a su implicación en el crecimiento y proliferación celular, un proceso conocido como cuproplasia, que depende del cobre. Sin embargo, el exceso de cobre, a través de su suplementación, puede provocar toxicidad al generar estrés oxidativo y especies reactivas de oxígeno (ROS). A pesar de ello, la alta toxicidad sistémica y la farmacocinética desfavorable del cobre han impulsado a los investigadores a explorar alternativas, como portadores basados en cobre, para superar estas limitaciones. En este sentido, compuestos como el disulfiram (DSF) y el elesclomol (ES), que son ionóforos de cobre, se están utilizando como tratamientos terapéuticos para inducir la cupropatía.
En este contexto, el desarrollo de portadores de cobre ha ido más allá de los quelantes moleculares, explorando alternativas como los nanodispositivos diseñados para suministrar cobre. Las nanoplataformas poliméricas con reservorios de cobre son prometedoras debido a su biocompatibilidad y biodegradabilidad, pero su capacidad de carga de fármacos sigue siendo limitada. Por otro lado, las nanopartículas a base de cobre, como el óxido de cobre y las nanopartículas bimetálicas, pueden mejorar la eficacia de la administración del cobre, aunque existe una falta de comprensión sobre los factores que regulan la liberación de iones de cobre de estos nanomateriales.
Los estudios de nanopartículas de cobre como agentes terapéuticos contra el cáncer a menudo se realizan en cultivos celulares 2D, lo cual presenta limitaciones debido a la falta de interacciones célula-célula y célula-entorno extracelular. Para superar estas limitaciones, los modelos celulares 3D se están utilizando cada vez más para estudiar la nanotoxicología en el cáncer, ya que permiten monitorear aspectos clave como la organización celular y la formación de coronas proteicas. Además, los modelos 3D representan un avance en la nanomedicina, reduciendo la necesidad de experimentación con animales y mejorando las probabilidades de éxito en los ensayos preclínicos.
Nanoestructuras
Siguiendo este conocimiento, el reciente trabajo ha sido realizado por dos grupos de investigación de la Universidad de Zaragoza: el Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón (INMA), Centro de Excelencia Severo Ochoa, y el Instituto de Investigación en Ingeniería (I3A). Ambos pertenecen al Departamento de Ingeniería Química y Tecnologías del Medio Ambiente y al Departamento de Ingeniería Mecánica.
El grupo de Partículas y Películas Nanoestructuradas (NFP), liderado por el profesor Jesús Santamaría y con la participación de los especialistas José Ignacio García Peiro, José Luis Hueso y Felipe Hornos, ha sido responsable del desarrollo y optimización de nanomateriales con capacidad para liberar selectivamente iones de cobre en respuesta al entorno tumoral.
Por otro lado, el grupo del I3A, Multiescala en Ingeniería Mecánica y Biológica (M2BE), dirigido por el profesor José Manuel García Aznar y con la colaboración de la investigadora Paula Guerrero-López, se encargó de la creación de microchips capaces de crecer y monitorizar esferoides, o acumulaciones tridimensionales de células tumorales, in vitro, in situ y en tiempo real.
El potencial migratorio de las células cancerosas está estrechamente relacionado con la agresividad, la invasividad y el pronóstico negativo en varios tipos de cáncer, como el glioblastoma multiforme (GBM). Los tumores sólidos son caracterizados por la proliferación descontrolada de células que invaden los tejidos circundantes, un proceso complejo que incluye la degradación de la matriz extracelular, mayor motilidad celular y angiogénesis. El microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés) juega un papel crucial en este comportamiento, proporcionando un entorno favorable para el crecimiento y progresión tumoral.
En este sentido, los modelos de tumor en chip específicos del paciente, que replican las características del TME, han sido útiles para identificar tratamientos efectivos para el GBM. Este estudio presenta un cultivo celular 3D basado en microfluidos que ofrece ventajas sobre modelos tradicionales 2D y 3D, al sembrar células individuales en una matriz 3D de colágeno para promover la proliferación y autoorganización de las células tumorales, las cuales construyen su propio TME. Aunque este modelo sigue siendo simple, es una mejora significativa frente a los modelos 2D.
En este trabajo, los investigadores evaluaron el crecimiento y la invasividad de esferoides derivados de GBM tratados con diferentes nanopartículas de cobre (Cu) y patrones de liberación de iones. Se diseñó un protocolo para modular la liberación de iones de cobre, utilizando nanopartículas de Cu2O, que pueden liberar el 100% de su contenido de Cu. Además, también se logró un control más preciso de la liberación mediante un paso de sulfuración adicional y modificando el tamaño de las nanopartículas.
Así, fueron probadas tres tipos de nanopartículas con liberaciones de Cu del 100%, 50% y 20% en los dispositivos de cáncer en chip. Los resultados mostraron que la intensidad de la liberación de Cu regula directamente la progresión de los esferoides de GBM, reduciendo el número y tamaño de las protrusiones invasivas, lo que sugiere un impacto en la agresividad y la metástasis tumoral.
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