Las inmunoterapias contra el cáncer basadas en anticuerpos que bloquean los puntos de control inmunitarios han demostrado ser eficaces en diversos tipos de cáncer y han transformado significativamente su tratamiento. No obstante, las tasas de respuesta siguen siendo limitadas y, con frecuencia, se observa progresión tumoral. Diversos factores, tanto solubles como ligados a las células dentro del microambiente tumoral, afectan negativamente la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer.
En este contexto, investigaciones recientes han señalado que el factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15), una citocina producida en exceso por numerosos tipos de cáncer, juega un papel clave al interferir con la respuesta inmunitaria antitumoral. Estudios preclínicos en modelos de cáncer ya han demostrado con anterioridad que el bloqueo del GDF-15 puede potenciar de manera sinérgica la eficacia de las terapias basadas en la inhibición de puntos de control inmunitarios, como los tratamientos con anti-PD-1.
Ahora, en el ensayo clínico de fase 1-2a GDFATHER-1/2a, un trabajo conjunto entre el Cancer Center de la Clínica Universidad de Navarra y la empresa alemana Catalym, se ha evaluado por primera vez en humanos el anticuerpo neutralizante anti-GDF-15, visugromab (CTL-002), en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab, en pacientes con cáncer avanzado refractario a terapias basadas en anti-PD-1 o anti-PD-L1. Este estudio reveló respuestas profundas y duraderas en algunos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso y cáncer urotelial, dos tipos de tumores identificados como frecuentemente inmunodeprimidos por GDF-15 a partir de un análisis in silico de cerca de 10.000 muestras tumorales de la base de datos The Cancer Genome Atlas.
Los resultados mostraron una mayor infiltración tumoral, aumento en la proliferación celular, activación de la señalización vinculada a interferón-γ y mayor expresión de granzima B por parte de células T citotóxicas tras el tratamiento. Estos hallazgos sugieren que la neutralización de GDF-15 podría ser una estrategia prometedora para superar la resistencia a las terapias de inhibición de puntos de control inmunitarios en ciertos tipos de cáncer. Es decir, los resultados revelan que al bloquear la proteína GDF-15, las células del sistema inmunitario recuperan su capacidad para identificar y destruir tumores de manera efectiva, superando la resistencia tumoral y logrando reducir significativamente el tamaño de los tumores o, en algunos casos, su completa desaparición.
Primer ensayo en humanos
Este ensayo clínico evaluó por primera vez el anticuerpo visugromab en pacientes con tumores resistentes o en recaída tras tratamientos con inhibidores de puntos de control inmunitario (anti-PD-1 o anti-PD-L1). La mayoría de los participantes ya habían agotado las opciones terapéuticas disponibles, recibiendo la combinación de visugromab y nivolumab como tratamiento de cuarta línea, dentro de un rango que abarcó desde la segunda hasta la séptima línea terapéutica.
En general, el tratamiento combinado fue bien tolerado. No obstante, es relevante mencionar que los pacientes seleccionados para el estudio debían haber tolerado al menos 12 semanas de tratamiento continuo con inhibidores de puntos de control inmunitario sin haber experimentado efectos adversos graves previamente, lo cual pudo sesgar los resultados hacia un perfil de seguridad más benigno. Aun así, los datos sugieren un efecto secundario interesante: en pacientes con niveles séricos elevados de GDF-15, el bloqueo de esta proteína se asoció con un aumento de peso corporal, alineándose con su conocido papel en el metabolismo y la nutrición.
El tratamiento mostró resultados prometedores al inducir regresiones tumorales objetivas, profundas y duraderas, e incluso remisiones completas confirmadas en cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (CPNM) y cáncer urotelial (CU). Esto evidencia una actividad antitumoral sostenida, permitiendo al sistema inmunitario eliminar eficazmente la carga tumoral en un subgrupo de pacientes.
Aunque se encuentra en una etapa inicial de investigación, la tasa de respuesta y la duración de estas respuestas con visugromab son comparables, o incluso superiores, al estándar de atención actual en estas patologías avanzadas. Por ejemplo, el tratamiento estándar con docetaxel en segunda línea para CPNM presenta una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 9-12% y una duración de respuesta (DOR) de solo 5-8 meses, cifras que el nuevo enfoque supera notablemente.
Cabe destacar que además de visugromab, otros dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína GDF-15 han ingresado en la fase de exploración clínica, mostrando resultados diversos en pacientes con cáncer. Por un lado, ponsegromab, evaluado en un ensayo de fase 1b, ha demostrado ser bien tolerado y mostró signos preliminares de eficacia, particularmente en el tratamiento de la caquexia asociada al cáncer. En pacientes con niveles elevados de GDF-15 sérico y caquexia, el anticuerpo logró inducir aumentos de peso, resaltando su potencial en el manejo de esta complicación metabólica.
Por otro lado, AZD8853, que completó un ensayo inicial en humanos, logró solo una neutralización transitoria de GDF-15. En este estudio, que incluyó principalmente a pacientes con cáncer colorrectal MSS (microsatélite estable), no se observaron respuestas clínicas objetivas significativas.
Estos resultados subrayan las diferencias en la eficacia y los perfiles de los anticuerpos anti-GDF-15 actualmente en desarrollo. Aunque ponsegromab muestra un enfoque prometedor en el manejo de la caquexia, la limitada eficacia clínica de AZD8853 destaca los desafíos en el desarrollo de terapias eficaces dirigidas a esta proteína en diversos contextos oncológicos. La comparación con visugromab refuerza la importancia de una neutralización sostenida para obtener resultados terapéuticos significativos.
