La senescencia celular es un proceso en el que las células pierden la capacidad de proliferar y secretan factores proinflamatorios (SASP). Aunque en organismos jóvenes estas células son eliminadas por el sistema inmunológico, en organismos envejecidos o inmunosuprimidos se acumulan, contribuyendo al avance de diversas enfermedades y, además, la liberación constante del SASP agrava estas patologías. Estudios recientes en modelos animales y pacientes sugieren que las terapias dirigidas a eliminar o neutralizar células senescentes podrían ser efectivas para tratar múltiples enfermedades.
En este contexto, un reciente estudio publicado en Nature Communications y realizado por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona), revela que el ARN mitocondrial de doble cadena puede desencadenar una fuerte respuesta inflamatoria. Normalmente, este ARN permanece dentro de las mitocondrias, pero en células envejecidas puede escapar, activando señales de alarma que provocan inflamación. Este proceso inflamatorio en células senescentes está relacionado con enfermedades como la fibrosis y otros trastornos asociados al envejecimiento.
Reguladoras de SASP
Hoy en día ya existen evidencias que señalan a las mitocondrias de las células senescentes como reguladores clave del SASP. Las células con alteraciones graves en las funciones mitocondriales, como la inhibición de la cadena de transporte de electrones o la eliminación de chaperonas mitocondriales, muestran una senescencia atípica sin el secretoma completo del SASP. Y, además, las células que pierden sus mitocondrias debido a la mitofagia forzada no activan el SASP ante estímulos que inducen senescencia.
Aunque las señales mitocondriales que activan el SASP aún no se comprenden completamente, se sabe que las mitocondrias de células senescentes producen altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), que activan vías de señalización inmune innata. Recientemente, se descubrió que las células senescentes liberan ADN mitocondrial de doble cadena (mt-dsDNA) al citosol a través de poros transitorios BAX/BAK, lo que activa la vía cGAS/STING y contribuye al SASP. Además, durante el envejecimiento, las células senescentes liberan fragmentos de mt-dsDNA detectables en el suero, promoviendo la inflamación sistémica. Estos hallazgos forman parte de un creciente cuerpo de evidencia que vincula la liberación de mt-dsDNA citosólico con procesos inflamatorios en diversas enfermedades.
ARN mitocondrial
Las mitocondrias producen ARN bicatenario (dsRNA) como resultado de la transcripción bidireccional de su genoma circular. Existen mecanismos que separan las hebras de ARN, asegurando la estabilidad de la hebra H, que es mayormente codificante, y la degradación rápida de la hebra L, que es en su mayoría no codificante, por el complejo degradosoma de ARN, que incluye la ribonucleasa PNPasa (codificada por el gen PNPT1). Cuando se altera este procesamiento, se acumula mt-dsRNA, que puede liberarse al citosol a través de los poros BAX/BAK, activando vías de señalización inmune innata. Esto se observa en pacientes con síndromes como Aicardi-Goutières o Leigh, que tienen mutaciones en el gen PNPT1, lo que provoca una activación constante del interferón tipo I. También se ha observado la liberación de mt-dsRNA en enfermedades como osteoartritis, lesión renal y Huntington.
Esta investigación revela que las células senescentes acumulan mayores cantidades de ARN mitocondrial debido a una disminución en la actividad de la enzima responsable de su eliminación. Además, los sensores de ARN, encargados de detectar estos fragmentos en la célula, están incrementados en las células envejecidas. Esta acumulación de ARN mitocondrial y la activación de dichos sensores son responsables de gran parte de la inflamación generada por las células senescentes, contribuyendo al fenómeno de «inflamaging» o envejecimiento inflamatorio.
«Estos resultados revelan una vía molecular clave detrás de la inflamación que acompaña al envejecimiento celular», explicó Manuel Serrano, investigador en Altos Labs (Cambridge, Reino Unido). «Ahora sabemos que el ARN mitocondrial no solo es un marcador, sino un factor activo en este proceso y esta comprensión nos abre la puerta a nuevas estrategias para combatir enfermedades asociadas al envejecimiento y la inflamación», señaló.
Además, en estudios con modelos animales, los investigadores han observado que al inhibir la producción de estas moléculas de ARN mitocondrial, la inflamación se reduce de manera significativa. Esto sugiere que el bloqueo de esta vía podría tener un gran potencial como estrategia terapéutica para combatir la inflamación asociada al envejecimiento y a diversas enfermedades. «Ahora podemos explorar nuevas formas de tratar enfermedades crónicas asociadas a las células senescentes como el envejecimiento, las fibrosis o el cáncer,» subrayó Vanessa López-Polo, primera autora del estudio.
Ahora la investigación se centrará en explorar si este hallazgo puede aplicarse a otras enfermedades relacionadas con la senescencia y en determinar si los resultados obtenidos en modelos de ratones pueden replicarse en humanos. Esto será clave para evaluar el potencial terapéutico de este enfoque en el tratamiento de enfermedades vinculadas al envejecimiento.
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