La combinación de encorafenib y cetuximab junto a quimioterapia estándar continúa consolidándose como una estrategia clave en el abordaje del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación en el gen BRAF V600E, uno de los subgrupos con peor pronóstico de esta enfermedad.
Los nuevos resultados del ensayo clínico fase 3 BREAKWATER, presentados en el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica sobre Tumores Gastrointestinales (ASCO GI, por sus siglas en inglés), muestran que la adición de encorafenib y cetuximab al esquema FOLFIRI en primera línea logra beneficios clínicos y estadísticamente significativos frente al tratamiento estándar.
Los datos corresponden a la cohorte 3 del estudio BREAKWATER, que evalúa específicamente la eficacia y seguridad de la combinación encorafenib más cetuximab (EC) junto al régimen de quimioterapia FOLFIRI —leucovorina, 5-fluorouracilo e irinotecán— en pacientes con CCRm con mutación BRAF V600E que no habían recibido tratamiento previo.
El estudio está coliderado por Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), y Scott Kopetz, del MD Anderson Cancer Center de Texas (EE. UU.).
Resultados clínicamente relevantes
Según los resultados presentados, la combinación experimental alcanzó una tasa de respuesta objetiva del 64,4%, evaluada mediante revisión central independiente y ciega, frente al 39,2% observado en el grupo control tratado con FOLFIRI con o sin bevacizumab. Esta diferencia, clínicamente relevante y estadísticamente significativa, cumple el objetivo primario del estudio y posiciona a esta estrategia como una potencial alternativa de primera línea para este subgrupo de pacientes.
La cohorte 3 incluyó a 147 pacientes con CCRm con mutación BRAF V600E sin tratamiento previo, aleatorizados 1:1 para recibir EC+FOLFIRI (73 pacientes) o tratamiento estándar (74 pacientes). Las características basales fueron comparables entre ambos brazos, con una mediana de edad de 62 años, un 46% de varones y un 60% de pacientes con estado funcional ECOG 0. Entre los pacientes tratados con la combinación experimental se registraron respuestas rápidas y duraderas, incluyendo respuestas completas, parciales y estabilización de la enfermedad.
Tras una mediana de seguimiento de algo más de 10 meses, los datos de supervivencia global aún se consideran inmaduros, pero muestran una tendencia favorable en el brazo experimental que deberá confirmarse con un seguimiento más prolongado. La supervivencia libre de progresión, uno de los principales objetivos secundarios, también apunta a un beneficio clínico relevante, en línea con los resultados previos del estudio.
Desde el punto de vista de la seguridad, la combinación EC+FOLFIRI mostró un perfil tolerable y consistente con el conocido para cada uno de los fármacos. Los eventos adversos graves emergentes del tratamiento se produjeron en el 39,4% de los pacientes del brazo experimental frente al 36,8% del grupo control, sin que se identificaran nuevas señales de toxicidad. Además, la adición de encorafenib y cetuximab no se asoció a un aumento sustancial de las interrupciones del tratamiento con FOLFIRI, lo que refuerza su viabilidad en la práctica clínica.
Más opciones frente al tercer tumor más diagnosticado en el mundo
El cáncer colorrectal es el tercer tumor más diagnosticado a nivel mundial y la segunda causa de muerte por cáncer en Europa. Entre el 20 y el 30% de los pacientes presenta enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, y aproximadamente la mitad desarrollará metástasis a lo largo de la evolución. En este contexto, entre el 8 y el 12% de los CCRm presentan mutación BRAF V600E, una alteración molecular asociada a un curso más agresivo de la enfermedad y a una menor respuesta a la quimioterapia convencional.
En 2019, el ensayo BEACON CRC ya había demostrado que la combinación de encorafenib, un inhibidor de BRAF, con cetuximab, un anticuerpo dirigido contra EGFR, mejoraba de forma significativa la supervivencia global y la tasa de respuesta en pacientes previamente tratados con CCRm BRAF V600E mutado. Estos resultados llevaron a la aprobación de esta estrategia en segunda y tercera línea. Sin embargo, las opciones terapéuticas en primera línea seguían ofreciendo resultados limitados.
«Gracias a BEACON, la terapia dirigida se convirtió en una opción estándar en líneas avanzadas, pero seguía existiendo una clara necesidad no cubierta en el tratamiento inicial de estos pacientes», explicó Tabernero. «Los resultados de BREAKWATER demuestran que incorporar la inhibición de BRAF y EGFR desde el inicio del tratamiento puede cambiar de forma sustancial el pronóstico de este subgrupo».
Estos nuevos datos se suman a los resultados del brazo principal del estudio BREAKWATER, que evaluó la combinación de encorafenib y cetuximab con el esquema mFOLFOX6, presentados previamente y publicados en The New England Journal of Medicine. En ese análisis se observó que la combinación duplicaba la supervivencia global frente a la quimioterapia estándar, reforzando el papel de la oncología de precisión en primera línea.
«La disponibilidad de dos esquemas quimioterápicos distintos combinados con terapia dirigida amplía el arsenal terapéutico y permite adaptar mejor el tratamiento a las características y necesidades de cada paciente», subrayó el oncólogo. «El objetivo final es mejorar la supervivencia manteniendo la calidad de vida».
En paralelo a estos avances, la investigación continúa explorando nuevas estrategias para optimizar el tratamiento del CCRm con mutación BRAF V600E. En este contexto, Elena Élez, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y jefa del Grupo de Tumores Gastrointestinales del VHIO, presentó en ASCO GI la sesión educacional Novel strategies for targeting BRAF mutation, centrada en los enfoques emergentes y los progresos más recientes en este campo.
Con los resultados de la cohorte 3 de BREAKWATER, la combinación de encorafenib, cetuximab y FOLFIRI se perfila como un posible nuevo estándar de tratamiento en primera línea para pacientes con CCRm BRAF V600E mutado, consolidando el avance hacia una medicina cada vez más personalizada y basada en biomarcadores moleculares.
