En la segunda jornada del LXVII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y el XLI Congreso de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH), que se celebra conjuntamente en Oviedo, las terapias celulares tuvieron un destacado espacio de debate. Diversos profesionales de varios hospitales españoles presentaron los resultados más actualizados de sus estudios.
En primera lugar, Sergi Carmona, del Hospital Universitari Vall d’Hebron, presentó su ponencia llamada «El CNS-IPI predice el riesgo de ICANS severo en pacientes con linfoma difuso de células grandes B tratados con Axicabtagene Ciloleucel».
Como explicó Carmona, la terapia CAR-T con Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) cada vez está más disponible para el tratamiento de linfomas difusos de células grandes en recaída o refractarios, mostrando tasas de respuesta duradera significativas. Sin embargo, las toxicidades específicas tempranas, como el síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunotensoras (ICANS), pueden ser graves y condicionar gran parte de las complicaciones en los primeros días tras la infusión.
Carmona destacó que estudios previos, incluidos registros franceses, han intentado identificar predictores de ICANS graves, pero con éxito limitado debido a cohortes heterogéneas y falta de validación externa. En su estudio retrospectivo en 130 pacientes tratados entre noviembre de 2019 y junio de 2025, observaron que el 90% presentó síndrome de liberación de citocinas (CRS) y el 56% ICANS, de los cuales el 50% fueron casos graves.
Los pacientes con ICANS mostraron mayor afectación extranodal, antecedentes de afectación del sistema nervioso central y mayores marcadores inflamatorios. En el análisis multivariante, un CNS-IPI elevado previo a la infusión identificó a los pacientes con mayor riesgo, quienes podrían beneficiarse de estrategias profilácticas diferenciadas.
Estudios de células CAR-T
Por otro lado, Diego Carbonell Muñoz, del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, expuso «Expansión de células CAR-T y expresión de PD1 como biomarcadores pronósticos en pacientes con LBDCG tratados con Axicabtagene Ciloleucel». Carbonell señaló que, a pesar del éxito de la terapia CAR-T en linfomas difusos de células grandes, la respuesta clínica es heterogénea y sigue siendo esencial identificar biomarcadores pronósticos fiables.
En su estudio, incluyeron 84 pacientes con tres o más líneas de tratamiento previas, analizando la expansión de células CAR-T y expresión de PD-1 mediante citometría de flujo en días 3, 7, 14, 30 y 90 postinfusión. La incidencia acumulada de CRS a un año fue del 95,2% para cualquier grado y del 2,4% para grado ≥3; la de ICANS fue del 44% y del 21,4%, respectivamente. La mediana de expansión de CAR-T fue de 44,4 K/μL. Los pacientes con un pico de expansión ≥30 K/μL presentaron mejor supervivencia libre de progresión a 2 años (45,7% vs. 29,1%) y mejor supervivencia global (59,5% vs. 39,3%).
Además, una predominancia de células CAR-T CD8 >55% en el pico de expansión se asoció con mejor evolución clínica. La expresión alta de PD-1 también se relacionó con mejor respuesta. El análisis multivariante confirmó que estas asociaciones eran independientes, reforzando el valor pronóstico de monitorizar CAR-T en días clave postinfusión.
A continuación, Ismael De la Iglesia San Sebastián, del Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, explicó los resultados de «Análisis de célula única para caracterizar la respuesta clínica y el impacto de los inhibidores de tirosina cinasa en la manufactura de CAR-T ANTI-CD5». Explicó que, aunque las CAR-T anti-CD5 aún no están aprobadas, se utilizan en ensayos clínicos en varios centros. Su estudio analizó los efectos de los inhibidores de tirosina cinasa (TKI) durante la manufactura de las CAR-T, utilizando secuenciación de célula única para caracterizar la respuesta clínica.
El protocolo incluyó la activación y transducción de células T con el receptor quimérico anti-CD5 y su expansión en dos modalidades: corta (3-5 días) y larga (6-17 días). Los resultados mostraron que las CAR-T manufacturadas en presencia de TKI presentaban un perfil menos activado y menos agotado (exhausted), con predominio de fenotipos naïve y de memoria, mientras que las manufacturadas sin TKI mostraron mayor activación y expresión de genes relacionados con granzimas y perforinas. El análisis por clústeres de células evidenció que ciertos grupos de células CD4 con fenotipo naïve o memoria estaban enriquecidos en pacientes respondedores, mientras que los no respondedores presentaban perfiles más diferenciados y citotóxicos.
En conjunto, De la Iglesia destacó que la modulación de la activación durante la manufactura podría influir en el perfil fenotípico y potencial eficacia de las CAR-T, sugiriendo que la personalización de estos protocolos podría mejorar la respuesta en linfomas agresivos.
Toxicidades asociadas a CAR-T
Las CAR-T pueden ocasionar algunas toxicidades que hay que tratar y, a su vez, también descubrir cómo evitarlas. En este sentido, Martín Gómez Redondo, del Hospital Universitario de Salamanca, presentó su ponencia «Análisis in vitro de los efectos inmunomoduladores de las células mesenquimales y sus vesículas extracelulares sobre la activación macrofágica tras el síndrome de liberación de citocinas».
Como explicó el investigador, «la terapia CAR-T ha supuesto un cambio en el paradigma del tratamiento de las enfermedades hematológicas con excelentes datos de respuesta a la enfermedad. Sin embargo, se han reportado numerosos efectos tóxicos asociados a la terapia, como el síndrome de liberación de citocinas, el síndrome de neurotoxicidad asociado a las células inmunotensoras y las toxicidades hematológicas prolongadas».
El estudio partió de un modelo in vitro de activación macrofágica tras la exposición al sobrenadante de células CAR-T anti-CD19, con el objetivo de replicar la «tormenta de citocinas observada clínicamente en los paciente». En ese entorno experimental, las células CAR-T activadas liberaron altos niveles de TNF-α, interferón-γ, IL-2, CXCL10 y GM-CSF, desencadenando un fenotipo macrofágico proinflamatorio similar al de los macrófagos tipo M1.
Gómez Redondo explicó que los macrófagos son «células muy plásticas, capaces de adaptarse a señales del microambiente y adquirir diferentes fenotipos funcionales». Los macrófagos M1, inducidos por interferones y LPS, expresan marcadores como CD86 y CD64, y secretan citocinas inflamatorias, mientras que los M2 «resuelven la inflamación y promueven la reparación tisular». En su modelo, la exposición a las células mesenquimales —y de forma similar, a sus vesículas extracelulares— logró revertir parcialmente el perfil inflamatorio, favoreciendo un «viraje hacia un inmunofenotipo de tipo M2D inmunorregulador».
Los resultados mostraron una «disminución significativa de los marcadores de M1 y un aumento de los de M2», junto a un equilibrio entre citocinas inflamatorias (IL-1α, IL-6, TNF-α) y antiinflamatorias (IL-4, IL-10). Este cambio también se confirmó a nivel de expresión génica, con un incremento de enzimas inmunorreguladoras como COX-2.
Según el investigador, «las células mesenquimales no solo bloquean la inflamación, sino que inducen un equilibrio entre señales inflamatorias e inmunorreguladoras». El equipo concluye que tanto las mesenquimales como sus vesículas extracelulares «se posicionan como potenciales terapias celulares frente a las complicaciones inflamatorias mediadas por el eje monocito-macrófago en la terapia CAR-T».
Profilaxis inmunosupresora y supervivencia postrasplante
Siguiendo en el campo de las complicaciones, Patricia Alcalde Mellado, del Hospital Universitario Virgen del Rocío, expuso los datos de «Estudio 3×3: Tacrolimus/Sirolimus/Mmf vs Ptcy/Icn/Mmf vs Ptcy/Sirolimus/Mmf como profilaxis de enfermedad injerto contra receptor».
«El objetivo principal —explicó Alcalde— fue comparar la supervivencia libre de recaída y enfermedad injerto contra receptor, además de evaluar la supervivencia global, la incidencia de EICR aguda y crónica, y las toxicidades asociadas». El estudio retrospectivo incluyó a 445 pacientes adultos tratados entre 2019 y 2021 en varios centros del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético.
Los resultados mostraron que «no hubo diferencias significativas en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de evento» entre los tres regímenes. La mediana de seguimiento fue de 37 meses y la de supervivencia global de 71 meses. Sin embargo, sí se observaron «diferencias significativas en cuanto a las toxicidades, destacando una mayor incidencia de mucositis, distitina morfágica y reactivación de CMV en los esquemas que recibieron ciclofosfamida postrasplante».
El análisis multivariante confirmó que un índice de riesgo (DRI) bajo y una edad menor de 60 años se asociaron con mejor supervivencia global, mientras que la compatibilidad HLA 8/8 se vinculó a una mejor supervivencia libre de evento. Según Alcalde, «con estos datos, no podemos definir un régimen estándar de multimonoprofilaxis en el trasplante alogénico de intensidad reducida, por lo que consideramos necesario un estudio prospectivo aleatorizado para establecer la estrategia óptima».
Clostridioides difficile en terapias celulares: incidencia y riesgo clínico
Por último, Ana Tobalina García, del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, habló sobre «Infección por clostridioides difficile en terapias celulares: experiencia de un centro».
«Todos sabemos que C. difficile es el principal agente etiológico de la diarrea nosocomial en nuestro medio», señaló Tobalina. En pacientes sometidos a trasplante hematopoyético, la incidencia descrita alcanza hasta un 18% en población pediátrica y un 10% en adultos, mientras que en pacientes tratados con CAR-T «puede llegar al 10 % en el primer mes, ocurriendo principalmente en las primeras semanas postinfusión».
El estudio retrospectivo abarcó 961 pacientes tratados entre 2000 y 2023, de los cuales 19 recibieron terapia CAR-T. La incidencia total de infección por C. difficile fue del 6,5 % en trasplantes alogénicos y del 5,2% en CAR-T, con una mediana de aparición a los 10 días postprocedimiento. «Casi la mitad de los pacientes presentaron una infección grave», explicó Tobalina, «y un 11% requirió ingreso en UCI, aunque en ningún caso el ingreso estuvo relacionado directamente con la infección».
El análisis identificó la edad menor de 20 años como factor de riesgo significativo, mientras que otros, como el tipo de acondicionamiento o la mucositis, no mostraron asociación. Además, los pacientes con infección por C. difficile presentaron una mayor incidencia de EICR grave: «Encontramos una insuficiencia renal aguda en más del 50% y una EICR crónica moderada-grave en el 65%, diferencias que fueron estadísticamente significativas».
Pese a ello, la infección no impactó de manera significativa en la supervivencia global. Tobalina destacó que «la incidencia de C. difficile en terapias celulares en nuestro centro fue inferior a la reportada en la literatura, y el tiempo de aparición del primer episodio suele situarse antes de las dos semanas postrasplante».
