Los resultados del estudio BELIEVE demuestran la eficacia de Adcetris (brentuximab vedotina, BV), un tratamiento desarrollado por Takeda, en pacientes con linfomas CD30+ en recaída o refractarios. El estudio, presentado durante la 66ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés) y en el contexto del LXVI Congreso Nacional de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), cuenta con una participación 100% española, con 30 centros de la Comunidad de Madrid, Andalucía, Cataluña, País Vasco, Castilla y León, Comunidad Valenciana, Murcia, Canarias, Aragón, Galicia e Islas Baleares, lo que hace que sea el mayor análisis a nivel mundial sobre el retratamiento con este fármaco.
Los datos, basados en la evidencia de vida real (RWE, por sus siglas en inglés), ponen de manifiesto que BV continúa siendo una opción terapéutica eficaz y segura para pacientes que han experimentado recaídas tras una respuesta completa o parcial a un primer tratamiento con el mismo fármaco. “El estudio BELIEVE es un estudio retrospectivo y multicéntrico que se ha planteado analizar, por un lado, la eficacia y, por otro lado, la toxicidad y los efectos secundarios del retratamiento con BV en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico, linfoma cutáneo y linfoma anaplásico de células grandes CD30+”, explica a Gaceta Médica Anna Sureda, jefa del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Dexeus, presidenta del Grupo Europeo de Trasplantes (EBMT, por sus siglas en inglés) y coordinadora de este estudio.
“La duración de la respuesta es también significativa y, desde el punto de vista de toxicidad y efectos secundarios, observamos el mismo perfil que en el primer tratamiento con BV, destacando principalmente la neuropatía periférica y la toxicidad hematológica, especialmente la neutropenia”. Por todo ello, admite que “es una opción terapéutica válida para tratar estos pacientes que ya han recibido un primer tratamiento con BV”. Adcetris es un anticuerpo monoclonal conjugado a un agente antitubulínico muy potente que destruye las células CD30 positivas, tanto de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico como de pacientes con linfoma no Hodgkin, en donde las células neoplásicas expresan el CD30 mediante un proceso de apoptosis celular. En este sentido, Sureda subraya que “su utilización ya está aprobada y reembolsada en el sistema sanitario español desde hace muchos años para el tratamiento de pacientes con las tres patologías que se incluyen en el estudio”.
«En lo que se refiere a toxicidad y efectos secundarios, observamos el mismo perfil que en el primer tratamiento con BV»
Anna Sureda, coordinadora del estudio.
Por su parte, Ramón García Sanz, jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, expresidente de la Sociedad Española de Hematología y también coordinador del estudio, afirma a este medio que “se trata de un estudio que hace una revisión de pacientes que han recibido BV en retratamiento”. Por tanto, insiste en que “son pacientes que suelen recibir el tratamiento en segunda línea, tras mostrar resistencia a terapias previas, y a menudo responden de manera favorable, alcanzando tasas de respuesta del 70-80%”. A continuación, añade que “el inconveniente principal es que el tratamiento se extiende entre 8 y 16 dosis”, por lo que “el objetivo es completar las 16 dosis, administrando una dosis cada tres semanas, lo que equivale aproximadamente a un año de tratamiento”.
Garantías de éxito
García Sanz subraya que, con cierta frecuencia, los pacientes vuelven a presentar enfermedad y recaen después del tratamiento. “Lo que no se sabía hasta ahora es si, una vez que el tratamiento ha fallado, se puede administrar nuevamente el mismo fármaco con garantías de éxito en una segunda oportunidad, lo que se conoce como retratamiento”, matiza. Como hasta la fecha no existían datos al respecto, han llevado a cabo una revisión en 57 pacientes y han observado que en los tres tipos de linfomas, el retratamiento es factible y ofrece buenos resultados.
Según Sureda, «la posibilidad de utilizar el tratamiento en esta indicación específica refuerza esta opción terapéutica de retratamiento en pacientes que ya han fracasado en muchas otras líneas terapéuticas, a la vez que indica el compromiso de los centros españoles de trabajar en proyectos de estas características, pero también de seguir estudiando opciones terapéuticas para pacientes que ya han fracasado a muchas de ellas».
De esta forma, considera que «es importante poder disponer de datos que apoyan y validan la utilización de un fármaco que el paciente ya ha recibido en algún momento pasado de su historia terapéutica, con una eficacia significativa y sin un aumento significativo en términos de efectos secundarios, siendo un aspecto de especial relevancia». Por su parte, para García Sanz, «estos resultados permiten ofrecer una nueva opción terapéutica a pacientes para los que anteriormente no sabíamos muy bien cómo proceder«. De este modo, recuerda que «aunque con esta estrategia no conseguimos curar la enfermedad, sí brindamos a los pacientes una segunda oportunidad de tratamiento».
«Aunque con esta estrategia no conseguimos curar la enfermedad, sí que brindamos a los pacientes una segunda oportunidad»
Ramón García Sanz, coordinador del estudio.
Los pacientes elegidos para el estudio debían cumplir criterios estrictos, incluyendo un intervalo de más de seis meses entre el primer tratamiento con BV y el retratamiento, y haber recibido al menos dos dosis de BV en el retratamiento y un seguimiento mínimo de seis meses tras su finalización o discontinuación. Cabe destacar que este análisis representa el mayor estudio a nivel mundial sobre retratamiento con este fármaco en términos del número total de pacientes. “Aunque existen otros estudios más específicos, como los que se centran únicamente en el linfoma de Hodgkin y analizan entre 17 y 18 pacientes, o estudios individuales que pueden incluir algún paciente más en un único subgrupo, este es el estudio con el mayor número de pacientes analizados en conjunto”, advierte García Sanz.
Desafíos en el manejo
En cuanto a los retos a los que se enfrentan los especialistas en el manejo de estos tres tipos de linfomas, ambos advierten que son similares, aunque matizan que tienen un pronóstico a largo plazo muy diferente y requieren estrategias distintas. Según los expertos, en el caso del linfoma de Hodgkin, la realidad es que se trata de una enfermedad con un altísimo porcentaje de curación mediante el tratamiento de primera línea. Sin embargo, advierten que sigue habiendo una población minoritaria de pacientes que fracasan con este tratamiento inicial o que presentan recaídas. «Desafortunadamente, en muchos casos, los pacientes que no responden bien al tratamiento de primera línea tampoco lo hacen al de segunda, tercera línea, y tratamientos posteriores. Por este motivo, contar con opciones terapéuticas que puedan mejorar la supervivencia a largo plazo de estos pacientes es fundamental», abunda Sureda.
Este problema de falta de curabilidad con el tratamiento de primera línea es aún más relevante en los linfomas T y, posteriormente, en los linfomas cutáneos de células T CD30+. En estos casos, Sureda considera que «disponer de tratamientos efectivos y con un perfil de tolerancia adecuado para aquellos pacientes que no responden bien al tratamiento inicial y a las líneas de rescate es especialmente importante».
«Este estudio aporta información adicional a un concepto que ya conocíamos a través de otros estudios retrospectivos, aunque con un menor número de pacientes, lo que contribuye a consolidar esta idea», dice Sureda. Por todo ello, los desafíos en el manejo de estas enfermedades son amplios debido a su gran diversidad, ya que no se pueden comparar entre sí. Como la historia terapéutica de estos pacientes es muy heterogénea, para García Sanz los problemas clave siguen siendo mejorar el tratamiento de primera línea en algunos linfomas más que en otros, reducir los efectos secundarios tanto de los tratamientos iniciales como de los de rescate, y lograr una mayor individualización de los esquemas terapéuticos en función de las características pronósticas de cada paciente.
Más datos sobre el tratamiento
BV es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que comprende un anticuerpo monoclonal anti-CD30 unido mediante un enlazador eliminable por proteasas a un agente disruptor de microtúbulos, la monometil auristatina E (MMAE), utilizando la tecnología patentada de Seagen. El ADC emplea un sistema enlazador diseñado para ser estable en el torrente sanguíneo pero para liberar MMAE al internalizarse en células tumorales CD30-positivas. El tratamiento recibió la autorización condicional de comercialización de la Comisión Europea en octubre de 2012, y las obligaciones específicas de la autorización condicional de comercialización se cumplieron en mayo de 2022.
En la actualidad, las indicaciones aprobadas en la Unión Europea son: para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30-positivo en estadios III y IV no tratados previamente en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina (AVD); para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30-positivo con mayor riesgo de recaída o progresión tras un TACS; para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30-positivo en recaída o refractario tras un TACS; para el tratamiento de pacientes adultos con LACS recidivante o resistente al tratamiento; para el tratamiento de pacientes adultos con LACS no tratado previamente en combinación con CHP; y, finalmente, para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T CD30-positivo (LCCT) después de al menos una terapia sistémica previa.
