La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), el cáncer infantil más frecuente, sigue planteando interrogantes clave sobre su origen. Ahora, un estudio liderado por investigadores de la Universidad de Barcelona y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, publicado en Cell Reports, arroja nueva luz sobre las primeras etapas de la enfermedad y refuerza la hipótesis de que su desarrollo responde a un proceso en dos fases que comienza incluso antes del nacimiento.
El trabajo, encabezado por Òscar Molina y Pablo Menéndez, con Namitha Thampi como primera autora, se centró en un fenómeno ampliamente observado en este tipo de leucemia: la hiperdiploidía, es decir, la presencia de un número anormalmente alto de cromosomas en las células. Entre el 35% y el 40% de los casos de LLA-B infantil presentan esta alteración genética, con células que contienen entre 51 y 63 cromosomas en lugar de los 46 habituales.
Lejos de actuar como un desencadenante inmediato del cáncer, los resultados muestran que esta anomalía cromosómica tiene un efecto paradójico. Por un lado, genera inestabilidad cromosómica y altera el funcionamiento celular; por otro, reduce la capacidad proliferativa de las células afectadas, retrasa su diferenciación y limita su expansión. Este comportamiento aparentemente contradictorio se enmarca en lo que los científicos denominan la «paradoja de la aneuploidía»: aunque los cambios en el número de cromosomas son característicos de muchos tumores, también pueden perjudicar la viabilidad de las células.
La hiperdiploidía
Según explica el equipo investigador, la hiperdiploidía se origina durante el desarrollo fetal, en células madre hematopoyéticas tempranas encargadas de generar los distintos tipos de células sanguíneas. Sin embargo, estas células alteradas no desencadenan por sí solas la enfermedad. En su lugar, pueden persistir durante años en la médula ósea como clones preleucémicos «raros», sin manifestarse clínicamente.
Para profundizar en este fenómeno, los investigadores desarrollaron un modelo experimental basado en células madre hematopoyéticas humanas derivadas de hígado fetal, un material biológico extremadamente difícil de obtener. Mediante técnicas avanzadas, indujeron artificialmente la hiperdiploidía y analizaron su impacto tanto en cultivos celulares como en modelos animales.
Los resultados fueron consistentes: en condiciones in vitro, las células hiperdiploides mostraron una menor aptitud biológica y fueron rápidamente superadas por sus contrapartes normales (euploides). Además, presentaron un retraso en su diferenciación, permaneciendo durante más tiempo en un estado inmaduro caracterizado por la expresión del marcador CD34. Este estado indiferenciado es una característica común de las células cancerígenas, aunque en este caso no conduce directamente a la transformación maligna.
Sin embargo, el comportamiento de estas células cambió en un entorno más complejo. Cuando fueron trasplantadas a ratones inmunodeficientes, algunas de estas células hiperdiploides lograron injertarse en la médula ósea y persistir a largo plazo. A pesar de ello, no dieron lugar a leucemia, incluso tras trasplantes secundarios. Este hallazgo refuerza la idea de que la hiperdiploidía, por sí sola, es insuficiente para iniciar el proceso leucémico.
«El hecho de que estos clones puedan persistir durante años sin causar enfermedad sugiere la existencia de una fase latente», señalaron los autores. Durante este periodo, que podría extenderse entre dos y seis años —coincidiendo con el pico de incidencia de la LLA-B infantil—, las células preleucémicas podrían acumular nuevas alteraciones genéticas o verse influidas por factores ambientales que desencadenen la transformación maligna.
Desencadenantes
Entre los posibles desencadenantes, los investigadores apuntan a la respuesta del sistema inmunitario frente a infecciones comunes. En algunos casos, esta respuesta puede ser exagerada y generar señales de proliferación que estimulan la división celular en la médula ósea. Si entre las células activadas se encuentra un clon preleucémico con cromosomas extra, este también puede proliferar y aumentar la probabilidad de adquirir mutaciones adicionales que impulsen la leucemia.
El estudio también revela que las ganancias cromosómicas observadas en las células hiperdiploides no son aleatorias. De forma recurrente, afectan a cromosomas específicos como el 4, 6, 10, 14, 17, 18, 21 y el cromosoma X, un patrón que coincide con el observado en pacientes con LLA-B. Esta coincidencia refuerza la relevancia clínica del modelo experimental utilizado.
Desde el punto de vista biológico, los efectos negativos de la hiperdiploidía se explican en gran medida por el desequilibrio en la expresión génica. El exceso de material genético altera la producción de proteínas y genera estrés celular, lo que limita la proliferación. Sin embargo, en determinados contextos, estas alteraciones pueden conferir ventajas adaptativas, permitiendo a las células sobrevivir bajo condiciones específicas y evolucionar hacia estados más agresivos.
A pesar de estos avances, los investigadores subrayan que aún queda mucho por descubrir. En particular, identificar los factores que impulsan la transición desde el estado preleucémico hasta la enfermedad activa es una de las principales prioridades. Este conocimiento podría abrir la puerta a estrategias de prevención dirigidas a intervenir antes de que se produzca la transformación maligna.
Impacto de la LLA-B infantil
En la actualidad, la LLA-B infantil es uno de los cánceres con mejor pronóstico, con tasas de curación que alcanzan entre el 80 % y el 90 % gracias a tratamientos como la quimioterapia combinada, el trasplante de progenitores hematopoyéticos y la inmunoterapia. No obstante, comprender mejor sus orígenes podría permitir reducir aún más la incidencia y mejorar los resultados a largo plazo.
En este sentido, el modelo desarrollado en este estudio representa una herramienta valiosa para investigar los eventos tempranos de la leucemogénesis. Al reproducir las condiciones en las que surgen las primeras alteraciones cromosómicas, permite analizar con precisión cómo se comportan las células preleucémicas y qué factores pueden desencadenar su transformación.
En definitiva, los hallazgos confirman que la leucemia infantil no es el resultado de un único evento, sino de un proceso complejo y escalonado que comienza antes del nacimiento y evoluciona durante años. Entender cada una de estas etapas será clave para avanzar hacia una medicina más preventiva y personalizada en oncología pediátrica.
