Por primera vez, los científicos han logrado cartografiar con precisión el proceso por el cual el cerebro se forma a partir de células madre, desde las primeras etapas embrionarias hasta la madurez postnatal. En una serie de cinco artículos publicados simultáneamente en Nature el 5 de noviembre, investigadores de la Red de Atlas Celulares de la Iniciativa BRAIN (BICAN) describen cómo emergen, se diversifican y se organizan los distintos tipos de células cerebrales en humanos, ratones y primates no humanos. El conjunto de trabajos constituye el primer atlas celular integral del cerebro en desarrollo, un recurso que promete transformar la neurociencia del desarrollo y las investigaciones sobre enfermedades como el autismo o la esquizofrenia.
«En realidad, es el primer borrador inicial de cualquier atlas celular para el cerebro en desarrollo«, explicó Hongkui Zeng, vicepresidente ejecutivo y director del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro en Seattle (EE. UU.) y coautor de dos de los estudios. «Ahora podemos analizar los datos, encontrar genes que pueden ser cruciales para un evento particular en un tipo celular específico y en un momento determinado», añadió.
El proyecto forma parte de la Iniciativa de Investigación del Cerebro a través del Avance de Neurotecnologías Innovadoras (BRAIN) de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, dotada con 500 millones de dólares y lanzada en 2022 para crear mapas de referencia de cerebros de mamíferos. La red BICAN ya había impulsado atlas celulares del cerebro adulto; el nuevo desafío era reconstruir su desarrollo dinámico, desde los progenitores neuronales hasta las complejas redes que sustentan la cognición, la emoción y la conducta.
Un mapa del desarrollo cortical
Entre los trabajos más destacados figura el dirigido por Zeng y su equipo, que elaboró un atlas transcriptómico y epigenómico de la corteza visual del ratón a lo largo de su desarrollo embrionario y postnatal, abarcando desde el día embrionario 11,5 hasta el día postnatal 56. Para ello, los investigadores analizaron 568.654 transcriptomas unicelulares y 200.061 núcleos de alta calidad, reconstruyendo un mapa computacional del linaje y la maduración de todos los tipos celulares excitatorios, inhibitorios y no neuronales.
Los resultados muestran que la neurogénesis y la gliogénesis —la formación de neuronas y células gliales, respectivamente— ocurren de forma paralela y escalonada a partir de un conjunto común de células madre radiales. Si bien este modelo coincide en parte con la visión clásica del desarrollo «desde dentro hacia afuera», los datos revelan una mayor complejidad y solapamiento temporal de los linajes celulares. De hecho, la división entre neuronas glutamatérgicas de tipo IT y no IT se establece ya en etapas embrionarias tempranas, antes incluso de la diferenciación por capas corticales.
Una de las observaciones más sorprendentes fue la diversificación masiva de tipos celulares tras el nacimiento. El número total de grupos neuronales identificados aumentó de 40 al nacer (día P0) a 93 en el día P25, coincidiendo con procesos clave como la apertura ocular, la formación de sinapsis, la mielinización y la plasticidad dependiente de la actividad. «Muchos tipos de neuronas continúan adquiriendo identidades especializadas después del nacimiento, especialmente durante el periodo crítico que sigue a la apertura ocular», señaló Zeng.
El análisis epigenómico también reveló cambios dinámicos en la accesibilidad de la cromatina y la activación de genes de respuesta temprana en tipos celulares específicos, lo que sugiere mecanismos cooperativos de regulación génica durante la maduración cortical. Los investigadores identificaron redes reguladoras génicas (GRN) que vinculan factores de transcripción —como bHLH, MEF2, SOX, POU o AP-1— con genes diana, controlando la especificación temporal y espacial de los tipos celulares.
De los roedores al cerebro humano
Otro de los artículos, dirigido por Tomasz Nowakowski, de la Universidad de California en San Francisco, se centró en el desarrollo del cerebro humano. Su equipo rastreó miles de células progenitoras corticales en tejido cerebral de ocho fetos en distintas etapas del embarazo. Mediante un sistema de «códigos de barras» genéticos insertados en cada célula madre, los científicos reconstruyeron su árbol genealógico, identificando qué progenitores dieron lugar a qué tipos neuronales.
Los resultados muestran que, antes de la semana 20 de gestación, las células progenitoras generan sobre todo neuronas excitatorias, encargadas de activar otras neuronas mediante señales eléctricas. A partir de ese punto, el programa cambia y las mismas progenitoras comienzan a producir neuronas inhibitorias, que atenúan o detienen la comunicación neuronal. Además, la generación de astrocitos y oligodendrocitos —células de soporte y mielinizantes— ocurre de manera más prolongada y continua en humanos que en ratones, lo que podría explicar diferencias evolutivas en la maduración cerebral.
«En realidad, desconocemos qué controla todos estos programas y cambios en el desarrollo, o por qué se producen en momentos tan precisos», admitió Nowakowski. Resolver estas incógnitas será, según él, una prioridad de los próximos años.
Conservación e innovación evolutiva
Comparar el desarrollo cerebral entre especies también permitió distinguir programas moleculares conservados y adaptaciones específicas de los humanos y los primates. Las clases de neuronas GABAérgicas, por ejemplo, son comunes a los mamíferos, pero las interneuronas que expresan el gen TAC3 aparecen como una innovación evolutiva de los primates. Asimismo, se identificó en humanos un progenitor intermedio tripotencial, capaz de generar neuronas excitatorias, inhibitorias y glía, una característica ausente en el ratón.
Estos hallazgos, obtenidos gracias a la integración de tecnologías de transcriptómica unicelular, epigenómica y genómica espacial, abren una ventana inédita al estudio del cerebro como un sistema en constante transformación. «Las comparaciones entre especies muestran cómo la evolución reorganiza programas de desarrollo conservados para generar nuevas propiedades celulares y funcionales», señalaron los autores.
Más allá de su valor descriptivo, los nuevos atlas servirán para vincular genes, tipos celulares y etapas del desarrollo con la aparición de trastornos del neurodesarrollo. Estudios complementarios dentro del consorcio BICAN ya están asociando variantes genéticas de riesgo para enfermedades como el autismo, el TDAH o la esquizofrenia con poblaciones celulares vulnerables específicas.
