Una investigación publicada en The American Journal of Pathology ha revelado un nuevo mecanismo implicado en la progresión del adenocarcinoma de pulmón, el tipo más común de cáncer de pulmón: la implicación de la proteína perilipina 2, que regula la acumulación de gotitas lipídicas en las células tumorales. El estudio, liderado por Kana Miyata-Morita de la Universidad de Teikyo (Tokio, Japón), apunta a esta proteína como un potencial biomarcador pronóstico y una posible diana terapéutica en pacientes con este tipo de cáncer.
Los resultados de este trabajo arrojan luz sobre el papel del metabolismo lipídico —la manera en que las células procesan y almacenan grasas— en el desarrollo y agresividad del cáncer de pulmón. La perilipina 2 (PLIN2), una proteína que se sitúa en la superficie de las gotitas de lípidos (LD), actúa protegiendo a estas estructuras del proceso de degradación de grasas (lipólisis) y permitiendo que las células tumorales almacenen energía en forma de lípidos, lo que favorece su proliferación y migración.
Un estudio con más de 200 muestras
Para llevar a cabo este trabajo, los investigadores analizaron 214 muestras histológicas de pacientes con adenocarcinoma de pulmón sometidos a cirugía entre 2010 y 2016 en el Hospital Universitario de Teikyo. De estas, 65 mostraban expresión positiva de perilipina 2 y 149, negativa.
El análisis demostró que una alta expresión de perilipina 2 se asociaba significativamente con tumores más grandes, estadios patológicos avanzados, alto grado tumoral e invasión vascular y pleural. Además, estos casos presentaban una supervivencia libre de recurrencia más corta, lo que sugiere que esta proteína está directamente relacionada con un peor pronóstico de la enfermedad.
«La perilipina 2 es necesaria para el mantenimiento de las gotitas lipídicas, que sirven como fuente de energía que impulsa la progresión del cáncer», señaló Miyata-Morita. «Estos hallazgos amplían nuestra comprensión de los mecanismos lipídicos en la progresión de la enfermedad y ayudarán a estimar la probabilidad de recurrencia, así como a identificar nuevas dianas para el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón», determinó.
Efectos de la eliminación de PLIN2
Con el objetivo de entender mejor el papel funcional de PLIN2, los científicos utilizaron la tecnología CRISPR/Cas9 para inactivar esta proteína en dos líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón: A549 y PC-9. Las células modificadas mostraron una notable reducción en la proliferación celular y la capacidad de migración, en comparación con las células normales.
Además, la acumulación de gotitas lipídicas fue menor en las células sin PLIN2, incluso cuando fueron expuestas a ácidos grasos extracelulares como el oleato (OA), lo que sugiere que, aunque las células cancerosas pueden seguir absorbiendo lípidos del microambiente, la ausencia de perilipina 2 impide su almacenamiento eficaz.
Estos resultados refuerzan la idea de que PLIN2 no solo permite el almacenamiento de energía, sino que también facilita la capacidad invasiva de las células tumorales, promoviendo su supervivencia y diseminación.
Conexión con mutaciones genéticas y marcadores tumorales
El estudio también analizó la relación entre la expresión de perilipina 2 y algunas mutaciones oncogénicas frecuentes en el adenocarcinoma de pulmón. Por ejemplo, los tumores con mutaciones del gen EGFR —frecuentes en pacientes asiáticos— mostraron una menor expresión de PLIN2 que aquellos con EGFR de tipo salvaje.
Por otro lado, se observó que los tumores PLIN2 positivos se correlacionaban con un alto índice de Ki-67, marcador de proliferación celular, una tinción anormal de p53 —vinculada con mutaciones del gen TP53— y una reducción de E-cadherina, proteína clave en la adhesión celular. Estos tres factores están estrechamente ligados a tumores de comportamiento más agresivo, con mayor capacidad de invasión y diseminación.
Implicaciones clínicas
La expresión de PLIN2 se ha estudiado en otros tipos de cáncer, como el de mama, el melanoma maligno o el carcinoma hepatocelular. Sin embargo, su impacto pronóstico varía según el órgano. Mientras que en el carcinoma de células renales se asocia con un pronóstico favorable, en el cáncer de pulmón, como demuestra este estudio, indica un peor pronóstico.
Estos hallazgos podrían tener implicaciones importantes en el futuro. Por un lado, la medición de PLIN2 en biopsias podría ayudar a estratificar a los pacientes según el riesgo de recurrencia. Por otro, el desarrollo de terapias dirigidas al metabolismo lipídico, especialmente aquellas que interfieren con la función de la perilipina 2, podría ofrecer nuevas alternativas para pacientes que no responden a las terapias actuales.
De hecho, algunas investigaciones han mostrado que medicamentos usados en enfermedades metabólicas, como las tiazolidinedionas empleadas para tratar la diabetes, podrían tener un efecto antitumoral al regular la expresión de PLIN2 y limitar la disponibilidad energética de las células tumorales.
Una nueva vía de investigación en oncología
El adenocarcinoma de pulmón continúa siendo una de las principales causas de mortalidad por cáncer en todo el mundo. Aunque las terapias dirigidas a mutaciones específicas han mejorado la supervivencia de ciertos subgrupos de pacientes, muchos otros carecen de estas alteraciones genéticas y presentan opciones terapéuticas limitadas.
Este estudio representa un paso importante hacia una mejor comprensión de los mecanismos metabólicos que subyacen en la progresión del cáncer de pulmón y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas basadas en la biología del tumor.
«Necesitamos estudiar los mecanismos subyacentes a la progresión y la metástasis del adenocarcinoma de pulmón para descubrir nuevas dianas terapéuticas», remarcó Miyata-Morita. La perilipina 2, por su doble papel como factor pronóstico y regulador del metabolismo lipídico, se perfila como una pieza clave en este rompecabezas aún por resolver.
