La iniciación tumoral sigue siendo un proceso poco comprendido, en gran parte debido a la compleja interacción entre factores genéticos y no genéticos. Si bien las mutaciones en genes clave son reconocidas como impulsores fundamentales del cáncer, otros factores como la inflamación crónica, así como mecanismos epigenéticos que modulan la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN, juegan roles igualmente cruciales en la oncogénesis. Desentrañar cómo estos elementos interactúan y contribuyen a la progresión tumoral es esencial para desarrollar estrategias más efectivas de prevención y tratamiento.
En este contexto, nace el proyecto IGNITE que se enfoca en tres objetivos fundamentales. Por un lado, el primero es explorar cómo el estado epigenético de las células precancerosas y cancerosas influye en su evolución en respuesta a señales inflamatorias con el fin de desentrañar cómo los cambios epigenéticos modulan la progresión tumoral en un contexto inflamatorio.
En segundo lugar, el proyecto pretende identificar características a nivel tisular que diferencian las respuestas inflamatorias que favorecen el cáncer de aquellas que son fisiológicas y protectoras. Además, se trabajará en el desarrollo de nuevas herramientas para manipular estados de las células asociadas a cada tipo de inflamación, con el fin de abrir nuevas posibilidades terapéuticas.
Finalmente, el proyecto investigará las conexiones entre el riesgo de cáncer de páncreas y la inflamación sistémica derivada de trastornos inflamatorios en otras partes del cuerpo. Así, persiguen identificar mecanismos pro-tumorales que actúan a nivel sistémico, con el fin de comprender mejor cómo la inflamación crónica en otras regiones del organismo puede contribuir al desarrollo del cáncer de páncreas.
En este contexto, Direna Alonso-Curbelo, jefa del laboratorio de Inflamación, Plasticidad Tisular y Cáncer del IRB Barcelona, explica, en declaraciones a Gaceta Médica, el enfoque del proyecto IGNITE con mayor detalle.
Inflamación: factor de riesgo
Epidemiológicamente, se ha establecido que la inflamación del páncreas, conocida como pancreatitis, junto con otras enfermedades inflamatorias crónicas, constituye un factor de riesgo significativo para el desarrollo del cáncer de páncreas.
La inflamación persistente en el tejido pancreático puede inducir cambios celulares y moleculares que favorecen la progresión hacia la formación de tumores, lo que resalta la importancia de comprender los mecanismos subyacentes de este proceso inflamatorio en la prevención y el tratamiento del cáncer pancreático.
Alonso-Curbelo explica que “en el laboratorio, trabajos pioneros del grupo de Mariano Barbacid (CNIO) y otros, han demostrado en modelos animales que el oncogén que con más frecuencia se encuentra mutado en humanos, KRAS mutante, no es suficiente para iniciar el proceso de transformación neoplásica del páncreas, pero lo hace muy eficientemente en presencia de pancreatitis”.
En esta línea, los últimos trabajos de la especialista en esta área han demostrado que la epigenética juega un papel importante en mediar la cooperación entre KRAS mutante y la inflamación. “Sin embargo, aún quedan muchos aspectos enigmáticos por resolver: cómo las células mutadas escuchan e integran estas señales inflamatorias que impulsan la formación de tumores, por qué células genéticamente iguales pueden responder a señales de su entorno de forma muy diferente, y cómo poder bloquear de forma específica este diálogo entre células mutadas y células inflamatorias”, señala Alonso-Curbelo, que añade que “creemos que estudiando mecanismos epigenéticos que median estas interacciones genética-ambiente, y hacerlo a nivel de células individuales, nos dará claves importantes para entender la iniciación y evolución del cáncer.
Más allá de la genética
IGNITE adopta un enfoque multidimensional que abarca los niveles celular, tisular y de organismo, con el objetivo de explicar los impulsores del cáncer más allá de la genética. Este enfoque permitirá comprender cómo las células individuales, con diversos estados epigenéticos, perciben y responden a señales inflamatorias, cómo estas respuestas modulan el microambiente tisular, y cómo las interacciones entre células y su entorno, que favorecen la formación tumoral, se ven alteradas en presencia de enfermedades inflamatorias en otras partes del organismo.
Así, la especialista afirma que para definir y medir el impacto de diferentes tipos de inflamación sobre las células precancerosas y cancerosas “emplearemos técnicas de secuenciación de célula única, técnicas de trazado de linaje celular, modelos de ratones y muestras humanas para poder definir con precisión cómo cada célula de tejidos pre-tumorales y tumorales responde y/o emite señales inflamatorias y cómo evolucionan durante el desarrollo y la progresión tumoral”.
Asimismo, también asegura que emplearán tecnologías punteras que permiten mapear la diversidad de células (pre)tumorales y del microambiente tisular y sus respuestas dentro de los tejidos manteniendo el contexto espacial. “Esto nos permitirá descubrir y caracterizar ‘nichos inflamatorios’ específicos que impulsan la iniciación y evolución tumoral”, puntualiza.
Influir en el diagnóstico precoz del cáncer
La experta indica que los hallazgos del proyecto IGNITE podrían inspirar estudios futuros para avanzar en el diagnóstico precoz del cáncer de páncreas, ya que al comparar los procesos inflamatorios que impulsan la carcinogénesis con aquellos que se dan en respuestas fisiológicas como, por ejemplo, durante respuestas inflamatorias protectoras que impulsan la reparación tisular, “podremos identificar marcadores específicos de iniciación del cáncer de páncreas, que se podrán evaluar en estudios posteriores como dianas para cribado poblacional o diagnóstico precoz”.
Además, aunque este trabajo no va a profundizar en si los mecanismos pro-tumorales identificados sean extrapolables a otros tipos de cáncer, Alonso-Curbelo señala que “es posible que otros tipos tumorales caracterizados por inflamación aberrante y mutaciones el oncogén KRAS, como el cáncer de pulmón o de colón, usen los mecanismos y procesos similares a los que vamos a estudiar en cáncer de páncreas”.
Por otro lado, se conoce que la heterogeneidad celular de un tumor determina en gran parte la respuesta al tratamiento, y también está asociada a recaídas. Por ello, “definiendo las bases fundamentales de cómo cada célula de un tumor responde a señales externas, seremos capaces de identificar dianas terapéuticas que podamos modular para diversidad celular en favor de estados con menor potencial maligno o hacerlas más vulnerables a tratamientos”, asegura la investigadora. “En esencia, se trata de entender las reglas de la evolución tumoral de manera que podamos bloquearla o dirigir las trayectorias de las células tumorales hacia estados menos agresivos o susceptibles a tratamientos disponibles”, concluye Alonso-Curbelo.
La investigadora ha obtenido 2 millones de euros de financiación mediante la concesión, por parte del Consejo Europeo de Investigación (ERC), de un proyecto ERC Consolidator para desarrollar esta investigación.
