Un amplio estudio observacional basado en registros médicos electrónicos ha encontrado una relación consistente entre la reactivación del virus de la varicela-zóster (VVZ) y el riesgo de desarrollar demencia. Los resultados refuerzan la hipótesis de que la supresión de este virus —por medio de la vacunación frente al herpes zóster— podría contribuir a retrasar la aparición o progresión de los trastornos neurodegenerativos, abriendo una nueva vía preventiva frente a una de las principales causas de discapacidad en el envejecimiento.
Con el envejecimiento poblacional y la falta de terapias efectivas, se estima que el número de personas con demencia alcanzará los 153 millones en 2050. Lo cual es problemático al tratarse de una patología compleja, al igual que sus causas: factores genéticos, vasculares y metabólicos. Pero, además, se ha propuesto que ciertas infecciones virales latentes podrían desempeñar un papel relevante en la fisiopatología de la enfermedad.
En los últimos años ha aumentado el interés por la posible implicación de los virus del herpes humano neurotrópicos, en particular el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) y el virus de la varicela-zóster (VVZ), ambos portados por la mayoría de los adultos. Diversos estudios experimentales han mostrado que la infección o reactivación de estos virus puede inducir procesos neuroinflamatorios y acumulación de proteínas amiloides y tau hiperfosforiladas, rasgos característicos de la enfermedad de Alzheimer.
Evidencias biológicas y epidemiológicas convergentes
Investigaciones previas habían revelado que el líquido cefalorraquídeo de individuos infectados por VVZ presenta niveles elevados de péptidos amiloides y amilina, en comparación con controles sanos. Modelos celulares y animales también han mostrado que la infección por HSV-1 o VVZ favorece la acumulación de β-amiloide y tau anómala. En particular, se ha demostrado que la infección por VVZ puede reactivar al HSV-1 latente, desencadenando una cascada de cambios neurodegenerativos.
Paralelamente, estudios poblacionales habían observado que tanto el uso de antivirales antiherpéticos como la vacunación contra el herpes zóster (HZ) —que previene la reactivación clínica del VVZ— se asocian con un menor riesgo de demencia o enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, hasta ahora faltaba una explicación mecanicista sólida que respaldara estos hallazgos.
Cinco suposiciones
En este contexto, un nuevo estudio publicado en la revista Nature, realizado a partir de la base de datos multicéntrica Optum EHR de Estados Unidos, evaluó a millones de adultos mayores de 50 años para comprobar una hipótesis central: que la reactivación del VVZ constituye un factor causal y modificable en la progresión hacia la demencia.
Los autores pusieron a prueba cinco suposiciones interrelacionadas:
- Mayor reactivación, mayor riesgo: las personas con múltiples episodios de herpes zóster presentaron un riesgo significativamente superior de demencia respecto a quienes tuvieron solo uno.
- Menor reactivación, menor riesgo: los vacunados frente al HZ —con la vacuna viva atenuada (ZVL, Zostavax, Merck) o la recombinante (RZV, Shingrix, GSK)— mostraron una reducción sustancial del riesgo de demencia.
- Relación dosis-respuesta: la magnitud del beneficio fue proporcional al grado de control de la reactivación; así, quienes recibieron dos dosis de RZV tuvieron una protección mayor que quienes recibieron una sola.
- Duración del efecto: la pérdida progresiva de eficacia de la vacuna ZVL a lo largo de una década se correspondió con una disminución de la protección frente a la demencia.
- Mayor beneficio en poblaciones de riesgo: las mujeres y los mayores de 80 años —grupos con mayor propensión a la reactivación del VVZ— obtuvieron el mayor beneficio de la vacunación.
Control de variables
A diferencia de trabajos previos, este análisis controló casi 400 variables demográficas, clínicas y de comportamiento derivadas de los registros médicos electrónicos, con el fin de reducir el sesgo y la confusión no medida. Se aplicaron modelos de aprendizaje automático no lineal y se emplearon vacunas de control (como la neumocócica PPSV23) para descartar que el efecto observado se debiera a diferencias en el uso de servicios sanitarios o en comportamientos de salud.
Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos y a lo largo de hasta 9 años de seguimiento, lo que refuerza la robustez de la asociación. Incluso tras múltiples análisis de sensibilidad, el riesgo de confusión residual se consideró mínimo, y la causalidad inversa —que la demencia favoreciera la reactivación del VVZ— se descartó como explicación plausible.
Aunque el estudio no permite determinar el mecanismo exacto, los autores proponen varias vías potenciales. Una es la reactivación subclínica del VVZ, que podría provocar neuroinflamación crónica sin manifestaciones evidentes de herpes zóster. Otra posibilidad es la vasculopatía inducia por VVZ, que se ha vinculado a eventos cerebrovasculares similares a los observados en alzhéimer.
También es plausible que la reactivación del VVZ actúe indirectamente al estimular la reactivación del HSV-1 latente en el sistema nervioso, generando una cascada neurodegenerativa.
Los investigadores subrayan que se han detectado episodios de reactivación subclínica del VVZ incluso en individuos sanos—por ejemplo, en astronautas sometidos a estrés extremo—, lo que sugiere que la reactivación del virus puede ser más frecuente de lo que se creía. Así, el herpes zóster podría funcionar como un marcador clínico de una mayor carga viral latente o subclínica.
Implicaciones en la prevención y en salud pública
El hallazgo de que la reactivación del VVZ es un factor de riesgo modificable para la demencia tiene implicaciones de gran alcance. Si futuras investigaciones confirman el vínculo causal, la vacunación frente al herpes zóster podría considerarse una estrategia preventiva no solo para reducir complicaciones cutáneas y neurológicas del HZ, sino también para ralentizar la progresión de la demencia en adultos mayores.
La evidencia acumulada de estudios en distintos países y sistemas sanitarios coincide en señalar que la inmunización con RZV se asocia con un aumento del tiempo libre de demencia y una reducción significativa del riesgo de diagnóstico durante los años posteriores a la vacunación.
En este sentido, como todo estudio retrospectivo basado en registros clínicos, los autores reconocen limitaciones, entre ellas posibles errores de clasificación o la falta de control de variables genéticas y de factores de estilo de vida. No obstante, consideran que la magnitud y consistencia de los resultados reducen la probabilidad de que se deban a sesgos sistemáticos.
El seguimiento limitado de la vacuna recombinante (RZV) impide evaluar aún su impacto a largo plazo —más allá de los 10 o 15 años—, aunque su eficacia sostenida frente al herpes zóster sugiere un potencial preventivo incluso mayor que el observado con ZVL.
Cambio de paradigma en el estudio de la demencia
En conjunto, los resultados establecen un vínculo epidemiológico sólido entre la reactivación del VVZ y la demencia, y apuntan a la posibilidad de intervenir sobre un factor viral para modificar el curso de una enfermedad neurodegenerativa. Esta línea de investigación abre una nueva perspectiva sobre la prevención de la demencia, tradicionalmente centrada en los factores cardiovasculares y metabólicos.
A la espera de ensayos clínicos prospectivos que establezcan la causalidad definitiva, este trabajo sitúa al virus de la varicela-zóster como un nuevo objetivo potencial en la lucha global contra la demencia.
