El hipotálamo, conocido como el «centro de control» del cerebro, regula muchos de los procesos más esenciales del organismo. Aunque gran parte del conocimiento sobre esta estructura proviene de estudios en animales, especialmente en ratones, su aplicación directa en humanos ha representado un desafío. En este contexto, HYPOMAP aborda esta brecha al proporcionar un atlas detallado de las células individuales del hipotálamo humano. Este recurso, publicado en Nature, no solo clasifica más de 450 tipos celulares distintos, sino que también identifica diferencias clave entre el hipotálamo humano y el de ratón, lo que resulta fundamental para el desarrollo de nuevos fármacos.
El recurso integral HYPOMAP ofrece una visión sin precedentes del centro del apetito en el cerebro y podría acelerar el desarrollo de tratamientos para la obesidad y la diabetes. Los estudios genéticos en humanos han identificado componentes clave de las vías hipotalámicas que regulan el apetito y la reproducción. Una de las más relevantes es la vía de detección de grasa leptina-melanocortina, que involucra neuronas pro-opiomelanocortina (POMC) y del péptido relacionado con agouti (AgRP) en el núcleo arqueado del hipotálamo (ARC).
Esta vía, que modula la ingesta de alimentos y el gasto energético a través de proyecciones intra y extrahipotalámicas, es fundamental para el control del apetito. Su importancia queda demostrada por el hecho de que alteraciones genéticas en su funcionamiento conducen a obesidad severa no solo en humanos y ratones, sino también en diversas especies de vertebrados.
Recientemente, se ha descubierto que la vía leptina-melanocortina también desempeña un papel crucial en el crecimiento lineal y el inicio de la pubertad a través del receptor de melanocortina 3 (MC3R). No obstante, gran parte del conocimiento actual sobre el neurocircuito de melanocortina proviene de estudios funcionales en ratones, lo que resalta la necesidad de seguir investigando su funcionamiento en humanos.
«HYPOMAP confirma el papel fundamental del hipotálamo en la regulación del peso corporal y ya nos ha permitido identificar nuevos genes relacionados con la obesidad», aseguró Giles Yeo, autor principal del estudio del Instituto de Ciencias Metabólicas-Laboratorios de Investigación Metabólica (IMS-MRL) y la Unidad de Enfermedades Metabólicas del MRC de la Universidad de Cambridge. Así, añadió que «esto proporciona una hoja de ruta para desarrollar terapias más eficaces y específicas para los humanos».
Más de 430.000 células
Los investigadores utilizaron tecnologías de última generación para analizar más de 400.000 células de 18 donantes humanos. HYPOMAP permite identificar tipos celulares específicos, comprender sus perfiles genéticos y explorar sus interacciones con las células de su alrededor. Esta resolución celular detallada proporciona información clave sobre los circuitos que regulan el apetito y el equilibrio energético, además de otras funciones como el sueño y la respuesta al estrés.
Uno de los hallazgos más relevantes es la caracterización de los receptores de incretinas GLP1R y GIPR, objetivos clave en el desarrollo de terapias contra la obesidad. Se confirmó que GLP-1 se expresa predominantemente en neuronas humanas, incluyendo un grupo ARC POMC+ y varios grupos PVN/SON AVP+, con diferencias significativas en comparación con los modelos en ratones. También se identificó un grupo celular GLP1R+/CALCR+ con una localización específica, lo que resulta relevante para el desarrollo de combinaciones terapéuticas como la semaglutida y la cagrilintida.
Según Georgina Dowsett, del Instituto Max Planck para la Investigación del Metabolismo y ex miembro del IMS-MRL, «si bien los medicamentos como la semaglutida han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la obesidad, las terapias más nuevas se dirigen a múltiples receptores, como el GLP-1R y el GIPR, por lo que comprender cómo funcionan estos receptores específicamente en el hipotálamo humano es ahora crucial para diseñar tratamientos más seguros y efectivos».
Por otro lado, se observó que el receptor GIPR se expresa tanto en neuronas como en células no neuronales, incluyendo células ependimarias que recubren el tercer ventrículo, lo que sugiere un posible papel en la regulación del transporte de hormonas y metabolitos dentro del hipotálamo. Además, el análisis genético reveló un enriquecimiento de genes asociados al IMC en neuronas, lo que respalda la idea de que la regulación del peso corporal está principalmente mediada por mecanismos neuronales. Se confirmaron genes bien establecidos en la regulación del metabolismo, como MC4R, POMC y CALCR, y se identificaron nuevos candidatos como BSN y CORO1A, lo que amplía el conocimiento sobre la genética de la obesidad.
Estos hallazgos consolidan a HYPOMAP como una herramienta esencial para comprender las bases celulares y genéticas del control del peso corporal y el metabolismo, abriendo nuevas vías para el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces.
