El desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer es un proceso largo, costoso y de elevada complejidad. Por ello, la reutilización de fármacos ya aprobados para otras enfermedades —una estrategia conocida como drug repurposing— se está consolidando como una alternativa eficaz para acelerar la llegada de nuevas terapias a los pacientes.
En esta línea, un equipo del laboratorio MEDAL de la Universidad Politécnica de Madrid (UPM), liderado por el catedrático Alejandro Rodríguez González, ha desarrollado un innovador enfoque computacional para identificar patrones moleculares que podrían abrir la puerta a nuevas aplicaciones terapéuticas, especialmente en el cáncer de pulmón no microcítico (CPCNP o NSCLC, por sus siglas en inglés).
«El objetivo principal del estudio fue desarrollar y validar un enfoque computacional capaz de detectar patrones relevantes en las secuencias de aminoácidos de proteínas diana de fármacos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico», explicó Belén Otero Carrasco, investigadora del grupo MEDAL y autora principal del trabajo. «Nuestro objetivo era identificar similitudes moleculares entre las proteínas asociadas a este tipo de cáncer y las proteínas asociadas a otros tipos de cáncer con el fin de explorar oportunidades de reposicionamiento farmacológico basado en características compartidas a nivel de secuencia proteica», señaló.
El cáncer de pulmón sigue siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial, con 2,2 millones de nuevos casos y 1,8 millones de muertes anuales. Dentro de sus variantes, el tipo no microcítico representa entre el 80 y el 90% de los casos. A pesar de los avances en investigación molecular, aún se requieren nuevas estrategias terapéuticas. En este contexto, el trabajo del equipo de la UPM ofrece una vía prometedora mediante el uso de herramientas bioinformáticas avanzadas que analizan la estructura y la función de las proteínas implicadas en la enfermedad.
Un método innovador basado en patrones proteicos
La metodología propuesta por los investigadores combina técnicas de alineamiento de secuencias con análisis simbólico y lexicográfico. En concreto, emplea el algoritmo Needleman-Wunsch, un método de alineamiento global que permite comparar secuencias de proteínas y detectar similitudes significativas, junto con un sistema de detección de patrones que reduce el ruido de los datos y mejora la precisión del análisis.
«Estos patrones, algunos poco frecuentes pero altamente conservados, revelan posibles relaciones funcionales y estructurales entre proteínas que no habían sido previamente asociadas», añadió Otero Carrasco. Los resultados, además, fueron respaldados por evidencia científica publicada, lo que valida el potencial de este enfoque para descubrir nuevas conexiones terapéuticas.
El estudio identificó secuencias recurrentes de aminoácidos en proteínas relacionadas con fármacos empleados contra el cáncer de pulmón y otras neoplasias como las de mama, colon, páncreas o cabeza y cuello. Los investigadores observaron que las proteínas diana del CPCNP comparten un mayor grado de similitud entre sí que con las de otros tipos de cáncer, lo que sugiere la existencia de relaciones funcionales relevantes. Los patrones menos frecuentes resultaron ser especialmente valiosos por su posible aplicación en la reutilización selectiva de medicamentos.
Patrones clave y potencial terapéutico
Entre los patrones identificados, el estudio destaca varios de especial interés. CEGCKGFF apareció en un 10% de los casos de cáncer de pulmón, concretamente en las proteínas RARB y VDR, y también se detectó en otras como NR1I2 y PPARG. Estas proteínas están vinculadas a los receptores nucleares PPAR y TR, que regulan la expresión génica en respuesta a hormonas y desempeñan un papel clave en la carcinogénesis, el metabolismo lipídico y la señalización celular.
Otro patrón relevante, QKCL, se asoció con el fármaco bexaroteno (Targretin), un agente antineoplásico aprobado por la FDA para el linfoma cutáneo de células T y que también se ha utilizado fuera de indicación para cánceres de pulmón, mama y sarcoma de Kaposi. La investigación sugiere que su mecanismo de acción, basado en la activación de los receptores RXR, podría explorarse en nuevas indicaciones oncológicas.
Asimismo, el patrón AALET, presente en un 5% de los casos, apunta al papel de la familia de enzimas aldehído deshidrogenasa (ALDH) en la desintoxicación celular y el metabolismo de los retinoides. En particular, la ALDH1A3 se ha identificado como un objetivo metabólico relevante en diagnóstico y terapia del cáncer, al participar en procesos de reprogramación metabólica y resistencia tumoral. Fármacos como el disulfiram, tradicionalmente usado en el tratamiento del alcoholismo, también muestran potencial anticancerígeno al inhibir enzimas ALDH y provocar estrés celular o apoptosis tumoral.
El estudio también exploró la relación entre proteínas implicadas en distintas vías tumorales y fármacos ya aprobados. Un caso validado fue el de la vinblastina, utilizada en cáncer de pulmón y de mama, que mostró una similitud superior al 95% en los patrones identificados. Este hallazgo refuerza la fiabilidad del método y su utilidad para detectar oportunidades reales de reutilización de fármacos.
Más allá del cáncer de pulmón
El impacto del trabajo no se limita al ámbito oncológico. Según los autores, la metodología desarrollada puede aplicarse a otras enfermedades complejas, como las patologías inmunes o raras, y permite revelar relaciones moleculares previamente desconocidas. «Este enfoque computacional representa una herramienta prometedora para acelerar la identificación de nuevas aplicaciones terapéuticas de fármacos ya existentes, reduciendo significativamente el tiempo y el coste asociados al desarrollo de nuevos tratamientos», afirmó Otero Carrasco.
Los investigadores subrayan también que la detección de patrones en secuencias de aminoácidos puede emplearse en múltiples campos, como la identificación de dianas terapéuticas, el diseño de anticuerpos, la ingeniería de proteínas o la biología sintética. El método permite predecir estructuras tridimensionales y comprender mejor las interacciones entre proteínas y fármacos.
Hacia terapias más personalizadas
El equipo de la UPM considera que su enfoque puede contribuir al desarrollo de terapias más personalizadas y eficaces en oncología. La integración de análisis estructural, validación experimental y minería de datos biomoleculares podría generar listas de candidatos farmacológicos prometedores para ensayos preclínicos y clínicos. «Su capacidad para revelar relaciones moleculares previamente no conocidas entre proteínas tiene implicaciones tanto para la medicina personalizada como para la optimización de estrategias terapéuticas en múltiples patologías», concluyó Otero Carrasco.
Si bien los autores reconocen las limitaciones inherentes de los estudios in silico —como la falta de datos experimentales sobre interacciones farmacológicas o expresión génica—, sus hallazgos sientan las bases para futuras investigaciones que integren estos métodos computacionales con validaciones en laboratorio. Con ello, podría abrirse una nueva vía hacia el descubrimiento racional y acelerado de fármacos reutilizados, reduciendo significativamente el tiempo y los costes necesarios para llevar tratamientos innovadores al paciente.
