Un estudio pionero publicado en la revista Frontiers in Immunology ha arrojado luz sobre una de las secuelas más preocupantes y menos comprendidas del COVID-19: su capacidad para actuar como un catalizador en el desarrollo de tumores pulmonares. La investigación, liderada por científicos de la Escuela de Medicina Joan C. Edwards de la Universidad de Marshall, identifica a la proteína «spike» (SP) del virus y a la enzima timidina fosforilasa (TYMP) como los actores clave en un proceso que transforma la lesión pulmonar por infección en un entorno propicio para el cáncer.
La investigación comenzó con un análisis masivo de datos humanos a través de la red TriNetX, comparando cohortes emparejadas por puntuación de propensión. Los resultados son reveladores: los pacientes con antecedentes de COVID-19 presentan un riesgo significativamente elevado de desarrollar cáncer de pulmón de nueva aparición.
Esta vulnerabilidad es especialmente crítica en fumadores activos. En una cohorte de más de 166.000 individuos, se observó que el riesgo de cáncer de pulmón tras la infección aumentaba un 50% en comparación con quienes no habían pasado la enfermedad. Curiosamente, este aumento no se detectó en otros tipos de neoplasias como el cáncer oral o de vejiga, lo que apunta a un mecanismo patogénico que es específico del tejido pulmonar y que parece aprovechar la inflamación crónica o la lesión epitelial previa causada por el tabaco.
La proteína «spike»: un motor de patogenicidad independiente
Uno de los hallazgos más impactantes del estudio es que la proteína «spike», por sí sola e independientemente de la replicación viral activa, es capaz de desencadenar daños severos. Mediante modelos de ratones transgénicos (K18-hACE2), los investigadores demostraron que la administración intratraqueal de SP induce lesiones pulmonares agudas, identificadas por un aumento en la tinción de RAGE, un marcador de daño en las células alveolares; infiltraciones masivas de neutrófilos, células del sistema inmune pueden promover el daño al ADN y secretar proteasas pro-tumorigenas, y la formación de microtrombos, un fenómeno ya conocido en la fase aguda del COVID-19 que persiste en el remodelado pulmonar a largo plazo.
Los fumadores activos que han superado el COVID-19 presentan un incremento del 50% en el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón
El eje molecular TYMP-STAT3: el puente hacia el tumor
La investigación identifica a la enzima TYMP como el nexo molecular crítico. Se sabe que los niveles de TYMP están marcadamente elevados en el plasma y los pulmones de pacientes con COVID-19. El estudio revela que la proteína «spike» utiliza a la TYMP para amplificar la señalización de STAT3, una proteína que actúa como reguladora maestra de la inflamación, la fibrosis y la progresión del cáncer.
Este proceso de activación de STAT3 mediado por TYMP promueve la transición de fibroblastos a miofibroblastos y la deposición de colágeno, creando un nicho fibrótico que «despierta» células cancerosas latentes o facilita la transformación maligna. En términos prácticos, la SP reprograma el microambiente pulmonar para que deje de ser protector y se convierta en un terreno fértil para el crecimiento tumoral.
Tumores más agresivos y un cambio de fenotipo inesperado
Los experimentos con un modelo de cáncer inducido por uretano mostraron que la exposición previa a la proteína «spike» no solo aumentaba la incidencia de tumores, pasando del 10% en controles al 50% en los expuestos a SP, sino también su agresividad y tamaño.
Un hallazgo inusual para los oncólogos fue la morfología de estos tumores. Mientras que los modelos estándar suelen generar adenomas bronquioloalveolares, los ratones expuestos a la proteína «spike» desarrollaron tumores con características de carcinoma de células escamosas, confirmados por una fuerte positividad al marcador p40. Esto sugiere que la interacción entre la SP y la TYMP tiene la capacidad de reprogramar la respuesta de reparación del epitelio pulmonar tras una lesión.
La interacción entre la proteína spike y la TYMP reprograma la reparación del pulmón. La enzima TYMP emerge como una diana terapéutica estratégica
TYMP como diana terapéutica
La prueba definitiva del papel de la TYMP llegó al analizar ratones deficientes en esta enzima (K18-hACE2/Tymp-/-). En estos animales, la formación de tumores se redujo drásticamente del 50% a solo un 18% de los lóbulos pulmonares.
Además, la ausencia de TYMP cambió radicalmente el paisaje inmunológico del pulmón tras la exposición a la proteína «spike». En presencia de TYMP, el ambiente estaba dominado por células mieloides pro-tumorales, con altos niveles de G-CSF y CCL2, y sin TYMP, el sistema inmune se inclinó hacia un perfil anti-tumor, rico en células T y mediadores como IFN-γ e IL-7, capaces de combatir la progresión del cáncer.
Por lo tanto, este estudio tiene implicaciones directas en la práctica clínica. Los supervivientes de COVID-19, especialmente aquellos con antecedentes de tabaquismo o daño pulmonar persistente, podrían requerir una vigilancia oncológica a largo plazo mucho más estrecha.
Desde el punto de vista terapéutico, la TYMP surge como una diana estratégica. Como sugieren los autores del estudio, existen fármacos ya regulados que actuan como inhibidores de la TYMP, y que podrían ser evaluados en futuros estudios para prevenir las complicaciones fibróticas y oncológicas post-COVID, por lo que, entender estos mecanismos es el primer paso para cerrar la puerta a las secuelas más graves de la pandemia.
