El cáncer de mama HER2 positivo ha sido históricamente uno de los subtipos más agresivos de la enfermedad. Los avances logrados en las últimas dos décadas gracias a la introducción de terapias dirigidas contra la proteína HER2 han transformado su pronóstico, pero la enfermedad metastásica continúa siendo incurable y, en muchos casos, las pacientes necesitan someterse a múltiples líneas de tratamiento, generalmente con quimioterapia asociada.
En este contexto, el ensayo clínico PATRICIA, promovido por el grupo de investigación SOLTI y cuyos últimos resultados se han publicado en la revista ESMO Open, aporta un cambio de paradigma. Según los datos, es posible identificar un subgrupo de pacientes con cáncer de mama HER2+ avanzado —concretamente aquellas con tumores de subtipo luminal— que podrían beneficiarse de combinaciones libres de quimioterapia, manteniendo o incluso mejorando la eficacia terapéutica.
Tratar algunos tumores sin quimioterapia
El estudio PATRICIA (SOLTI-1303) se diseñó para evaluar la combinación de palbociclib, un inhibidor de CDK4/6, y trastuzumab, un anticuerpo dirigido contra HER2, con o sin hormonoterapia. El ensayo incluyó a pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+/HR+ que ya habían recibido entre dos y cuatro líneas previas de tratamiento estándar. Tras un seguimiento prolongado —con una mediana de cinco años— los investigadores constataron que la supervivencia global alcanzó los 29,8 meses en el conjunto de la población.
Sin embargo, el hallazgo más relevante surgió al analizar el papel de los subtipos intrínsecos de los tumores mediante la clasificación molecular PAM50. En las pacientes con tumores luminales, la mediana de supervivencia global ascendió a 38 meses, frente a los 26,6 meses en aquellas con subtipos no luminales. De forma paralela, la supervivencia libre de progresión fue más del doble en el grupo luminal (10,4 meses frente a 4,1 meses), lo que se traduce en una reducción del 52% en el riesgo de recaída.
«Sabemos que la enfermedad HER2+/HR+ es biológicamente heterogénea. Estos resultados demuestran que es posible identificar perfiles con mayor sensibilidad a combinaciones dirigidas, lo que nos permite avanzar hacia tratamientos menos tóxicos sin perder eficacia», explicó Eva Ciruelos, vicepresidenta de SOLTI, coordinadora de la Unidad de Cáncer de Mama del Hospital 12 de Octubre y co-investigadora principal del estudio.
Uno de los principales aportes de PATRICIA es haber consolidado el valor del perfil molecular como herramienta no solo pronóstica, sino también predictiva. El análisis de expresión génica mostró que la elevada expresión de genes luminales como PGR o SFRP1 se correlacionaba con un mejor pronóstico, mientras que la sobreexpresión de genes asociados a proliferación como MELK o ASPM se vinculaba con menor supervivencia.
El análisis de expresión génica mostró que la elevada expresión de genes luminales como PGR o SFRP1 se correlacionaba con un mejor pronóstico, mientras que la sobreexpresión de genes asociados a proliferación como MELK o ASPM se vinculaba con menor supervivencia.
«Estos datos refuerzan la importancia de incorporar los biomarcadores desde la fase de diseño. Avanzar hacia tratamientos más personalizados implica no solo conocer qué funciona, sino para quién funciona mejor y en qué momento», añadió Tomás Pascual, oncólogo médico del Clínic Barcelona y primer autor del artículo.
El valor de este enfoque se refleja en que los resultados de las cohortes A y B del ensayo sirvieron como base para la cohorte C, en la que se comparó directamente la estrategia libre de quimioterapia (palbociclib, trastuzumab y terapia endocrina) frente al tratamiento de elección del médico, que incluía opciones estándar como trastuzumab emtansina o quimioterapia combinada con anti-HER2. En esta nueva cohorte, el beneficio fue significativo: la combinación experimental redujo casi a la mitad el riesgo de progresión en comparación con el estándar.
Un campo en evolución
El ensayo PATRICIA se enmarca en un movimiento más amplio de ensayos clínicos que exploran combinaciones de inhibidores de CDK4/6 con terapias anti-HER2. El estudio MonarcHER ya había demostrado que la combinación de abemaciclib, trastuzumab y fulvestrant lograba una mejor supervivencia libre de progresión que la quimioterapia. Más recientemente, el ensayo de fase III PATINA confirmó que añadir palbociclib a la terapia de mantenimiento con anti-HER2 y hormonoterapia prolongaba la supervivencia libre de progresión hasta 44,3 meses, frente a los 29,1 meses con el estándar.
Estos resultados apuntan a una tendencia clara: las combinaciones dirigidas y libres de quimioterapia podrían convertirse en el nuevo estándar para determinados subgrupos de pacientes con cáncer de mama HER2+.
A pesar de los resultados prometedores, los autores del estudio subrayan la necesidad de interpretar los datos con cautela. El diseño de las cohortes A y B fue de un solo brazo, lo que introduce un posible sesgo, y no permitió comparar de forma directa el efecto de cada componente de la combinación. Además, la diferencia de supervivencia entre tumores luminales y no luminales podría deberse en parte a características biológicas intrínsecas y no únicamente al tratamiento.
Otro aspecto relevante es que, desde el inicio del ensayo, el panorama terapéutico del cáncer de mama HER2 positivo ha cambiado con la incorporación de nuevos fármacos como trastuzumab deruxtecán o tucatinib, que han demostrado una eficacia superior en distintos escenarios clínicos. Esto obliga a plantear cómo integrar estas opciones emergentes con los inhibidores de CDK4/6 para optimizar los resultados.
Los investigadores reconocen también que el análisis de biomarcadores debe considerarse exploratorio, ya que no se realizaron correcciones por pruebas múltiples y no se disponía de datos moleculares para todas las participantes. Aun así, los hallazgos ofrecen una base sólida para diseñar ensayos clínicos de nueva generación guiados por la biología tumoral.
Un paso hacia la oncología de precisión
El cáncer de mama HER2 positivo representa entre un 15% y un 20% de los casos diagnósticos, según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Aunque los avances terapéuticos han mejorado significativamente la supervivencia, aún se trata de una enfermedad compleja y de mal pronóstico en estadio metastásico.
En este escenario, PATRICIA marca un hito al demostrar que la selección molecular puede guiar estrategias terapéuticas menos agresivas y más efectivas para un subgrupo de pacientes. La posibilidad de evitar la quimioterapia, con su carga de toxicidad y efectos secundarios, sin comprometer los resultados clínicos abre una vía esperanzadora.
