Una creciente línea de investigación está situando a la metiltransferasa SETD2 en el centro de la biología del sistema inmunitario y en el radar de posibles terapias para un amplio abanico de enfermedades, desde patologías autoinmunes hasta ciertos tipos de cáncer hematológico. Aunque inicialmente su estudio se centró en tumores y células no inmunitarias, los últimos avances han revelado que esta enzima desempeña un papel esencial en el desarrollo, diferenciación y función de las células defensivas del organismo.
SETD2 —también conocida como KMT3A o HYPB— es la única enzima conocida capaz de catalizar la trimetilación de la lisina 36 en la histona H3 (H3K36me3), una modificación epigenética clave para mantener la estabilidad del genoma y regular la transcripción de los genes. En el complejo entramado de la cromatina, esta marca química actúa como un sello que garantiza que la información genética se copie, repare y exprese de manera adecuada.
De la estructura de la cromatina al sistema inmunitario
En las células eucariotas, el ADN se organiza en cromatina, formada por nucleosomas —unidades compuestas por ADN enrollado alrededor de histonas— y regulada por una variedad de modificaciones postraduccionales. Estas modificaciones, como la metilación, acetilación o ubiquitinación, funcionan como interruptores moleculares que modulan procesos fundamentales como la transcripción, la reparación del ADN o la división celular.
Entre ellas, la trimetilación de H3K36 es especialmente relevante en regiones activamente transcritas del genoma. Su correcta deposición, responsabilidad exclusiva de SETD2, es esencial para prevenir alteraciones que pueden desembocar en enfermedades del desarrollo, cáncer o trastornos del sistema inmunitario.
Además de modificar histonas, SETD2 también actúa sobre sustratos no histónicos, lo que amplía su capacidad de influencia en la señalización celular y en las respuestas biológicas frente a estímulos internos y externos.
Guardián de la inmunidad innata y adaptativa
Los estudios recientes han demostrado que SETD2 interviene tanto en la inmunidad innata —la primera línea de defensa— como en la adaptativa, más específica y con memoria a largo plazo.
En las células madre hematopoyéticas (HSC), responsables de generar todas las células sanguíneas e inmunitarias, SETD2 es crucial para mantener el equilibrio entre autorrenovación y diferenciación. Su pérdida provoca inestabilidad genómica, un exceso de diferenciación hacia progenitores y agotamiento de las HSC, aumentando el riesgo de disfunción inmunitaria y de transformación maligna.
En la respuesta innata, SETD2 regula la polarización de los macrófagos, células clave en la detección y eliminación de patógenos. Inhibe la activación proinflamatoria de los macrófagos M1 mediante la supresión del factor HIF-1α, lo que ayuda a controlar la inflamación. Cuando los niveles de SETD2 disminuyen, aumenta la actividad M1 y la glucólisis celular, lo que puede agravar enfermedades como la lesión pulmonar aguda o la osteomielitis.
También se ha visto que la expresión de SETD2 en mastocitos —células implicadas en alergias y defensa frente a parásitos— atenúa la mastocitosis sistémica, una patología caracterizada por la proliferación anómala de estas células. Su pérdida, en cambio, favorece formas más agresivas de la enfermedad.
En el terreno de la inmunidad adaptativa, SETD2 es esencial para el correcto desarrollo de las células T. Sin ella, la recombinación de los receptores TCR se ve afectada, lo que detiene la maduración de estas células y provoca linfopenia. Además, regula el equilibrio entre células T reguladoras (Treg), que mantienen la tolerancia inmunitaria, y células Th17, implicadas en respuestas inflamatorias. Un funcionamiento óptimo de SETD2 favorece la estabilidad de Treg y evita el exceso de Th17, contribuyendo así a prevenir reacciones autoinmunes.
En la biología de las células B, productoras de anticuerpos, SETD2 resulta indispensable para el reordenamiento de los genes de inmunoglobulina mediante el proceso de recombinación V(D)J. Este mecanismo garantiza la diversidad de anticuerpos necesaria para reconocer la enorme variedad de patógenos.
La pérdida de SETD2 provoca defectos en esta recombinación, dificultando el desarrollo normal de las células B y aumentando el riesgo de linfomas. En los centros germinales —estructuras donde maduran y se afinan los anticuerpos—, la función reducida de SETD2 se asocia con una menor capacidad de detección y reparación del daño en el ADN, lo que favorece la progresión de linfomas de células B.
Una diana terapéutica emergente
El creciente conocimiento sobre el papel de SETD2 en el sistema inmunitario abre nuevas vías para el desarrollo de fármacos dirigidos a esta enzima o a las rutas moleculares que regula. Potencialmente, podría ser modulada para tratar enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias y cánceres hematológicos.
Sin embargo, los expertos advierten de que aún quedan cuestiones por resolver antes de su aplicación clínica. Entre ellas, identificar los estímulos ambientales y las señales intracelulares que modulan la actividad de SETD2, ampliar el estudio a otros tipos de células inmunitarias poco exploradas y realizar ensayos preclínicos y clínicos que evalúen la seguridad y eficacia de los inhibidores de SETD2.
El avance de tecnologías de alto rendimiento, como la secuenciación masiva o la edición genética, está acelerando el descubrimiento de compuestos epigenéticos capaces de influir en su actividad. No obstante, todavía estamos en una fase inicial en la que la mayor parte de los hallazgos proceden de estudios de laboratorio y modelos animales.
A medida que se desentrañen los mecanismos que conectan la actividad de SETD2 con la regulación genética y el destino de las células inmunitarias, será posible imaginar estrategias terapéuticas más precisas y personalizadas. El futuro podría incluir intervenciones capaces de reequilibrar el sistema inmunitario en enfermedades crónicas, mejorar la respuesta frente a infecciones o incluso potenciar la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer.
