La porfiria aguda intermitente (AIP, por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara del metabolismo caracterizada por episodios de dolor abdominal intenso, síntomas neurológicos y autonómicos, y, en casos graves, puede llevar a parálisis o complicaciones muy graves. Causada por una deficiencia en la enzima porfobilinógeno desaminasa (PBGD), la AIP se manifiesta típicamente en adultos jóvenes, mayoritariamente mujeres, y sus síntomas suelen desencadenarse por factores como el estrés, ciertos medicamentos, infecciones o cambios hormonales.
En este contexto, uno de los principales retos en el abordaje de enfermedades raras como esta, radica en la limitada cantidad de pacientes disponibles para participar en ensayos clínicos. Esto, junto con la variabilidad en los síntomas entre individuos, complica la comprensión profunda de su patogénesis y evolución natural. Por ello, la creación de modelos clínicos relevantes resulta esencial para evaluar la seguridad y eficacia de nuevos tratamientos antes de las pruebas en humanos. Además, estos modelos ayudan a optimizar el diseño de ensayos y la definición de objetivos, utilizando biomarcadores que reflejan mejor tanto la gravedad de la enfermedad como el progreso hacia la recuperación.
Para intentar abordar esta necesidad médica, un reciente estudio publicado en la revista Gut, ha recreado la AIP en primates no humanos (NHP) mediante la eliminación selectiva del gen hepático de la PBGD y evaluó la seguridad y eficacia terapéutica de la terapia de rescate con ARNm de PBGD humano (hPBGD).
Antonio Fontanellas Romá, investigador del Programa de Hepatología de la Cima Universidad de Navarra y autor principal de este estudio, explica en una entrevista con Gaceta Médica a pesar de que existe un modelo de ratón para estudiar esta enfermedad, «no lograba reflejar de manera precisa todos los aspectos de la patología». Por ello, «decidimos desarrollar un modelo en primates, específicamente en macacos, inhibiendo selectivamente la enzima objetivo en el hígado, ya que esta estrategia nos permite observar las repercusiones de la inhibición hepática de la enzima en el organismo, analizando cómo este defecto impacta en otros órganos, como el cerebro y el páncreas, en el contexto de una enfermedad con manifestaciones neurológicas», señala el investigador.
Tecnología de interferencia de ARN
En este estudio, se utilizó la tecnología de interferencia de ARN (ARNi) para silenciar la expresión de la enzima porfobilinógeno deaminasa (PBGD), el gen implicado en la AIP, y así reproducir los efectos de la enfermedad. Tal y como afirma Fontanellas, «la tecnología de interferencia requería que el ARN de interferencia (ARNi) se expresara de manera continua en el organismo y, para lograrlo, diseñamos un virus adenoasociado que inyectamos directamente en el hígado del animal».
Este virus se integró en las células hepáticas y, durante los siete meses de estudio, generó de forma constante el ARNi, que se unía al ARN mensajero de la proteína que se buscaba inhibir. «Al unirse, el mensaje se degradaba, impidiendo la producción de la proteína deseada y así conseguimos que un hígado sano mostrara una reducción del 50% en la actividad de la enzima objetivo, la misma disminución observada en pacientes con porfiria aguda intermitente», asegura el experto.
El desarrollo de este modelo implicó desafíos, como ajustar la dosis y provocar ataques agudos, replicando la sintomatología de los pacientes. «Además de la inhibición enzimática del 50%, se requiere un factor adicional para desencadenar los síntomas», indica Fontanellas, que aclara que «en humanos, cerca del 80% de los afectados son mujeres, ya que la porfiria aguda intermitente está estrechamente relacionada con las hormonas femeninas«. Estas pacientes suelen experimentar ataques agudos una o dos veces al mes, que causan debilitamiento, náuseas y problemas neurológicos, lo que las obliga a permanecer en cama durante dos o tres días o a acudir al hospital para recibir tratamiento adecuado, reflejando así lo incapacitante que puede llegar a ser esta patología.
«En humanos, cerca del 80% de los afectados son mujeres, ya que la porfiria aguda intermitente está estrechamente relacionada con las hormonas femeninas»
El modelo fue especialmente útil para evaluar la seguridad y eficacia de la administración sistémica de dosis repetidas de ARNm codificante para la enzima PBGD, encapsulado en nanopartículas lipídicas. Los investigadores comprobaron que la administración de hasta 8 dosis en un periodo de 4 meses no generó respuestas inmunes, ni humorales ni celulares, frente al ARNm o las nanopartículas. Hasta el momento, solo existe un estudio preliminar sobre la respuesta inmune en un ensayo clínico de acidemia propiónica. En dicho estudio, ninguno de los 15 participantes que no presentaban anticuerpos al inicio mostró respuesta humoral frente a los componentes de las nanopartículas después de recibir 16 dosis anuales.
Replicar de forma precisa
Este modelo animal replicó de forma precisa toda la sintomatología de la enfermedad, y una de las contribuciones clave fue la confirmación de que el sistema GABAérgico en el cerebro se activa en la porfiria. «Al inhibir la enzima en el hígado, observamos una activación constante del sistema GABAérgico, que parece estar inhibiendo otras rutas neurológicas en el cerebro, lo que representa un hallazgo relevante», asegura Fontanellas.
Además, «las muestras del animal nos proporcionó suficiente material hepático, algo que es difícil de obtener en pacientes, ya que no se pueden realizar biopsias hepáticas», señala el experto. Esto permitió recolectar una gran cantidad de muestras y realizar estudios completos de metabolómica, transcriptómica y epigenética. «Estos análisis nos han permitido confirmar que existen otras rutas metabólicas afectadas durante la sintomatología, además de la principal alteración en la porfiria, y estamos avanzando en la publicación de estos hallazgos», destaca el investigador.
El objetivo del estudio era evaluar nuevas terapias para la porfiria aguda intermitente. Para ello, como señala Fontanellas «administramos a un animal una primera terapia y a otro una segunda opción específica para la enfermedad». «Además, colaboramos con la empresa Moderna en un tercer tratamiento basado en ARN mensajero terapéutico, formulado en nanopartículas lipídicas», explica. Estas nanopartículas, al ser administradas de forma sistémica, tienen afinidad natural por el hígado, lo que facilita que el ARN mensajero se dirija a los hepatocitos. Según el experto, «una vez allí, el ARN mensajero expresa la proteína que falta en estos pacientes, compensando la deficiencia en los monos, en los que habíamos previamente desactivado la proteína endógena».
Las tres terapias lograron revertir el ataque de porfiria; sin embargo, «el ARN mensajero terapéutico mostró ventajas adicionales», recalca el investigador. «Esta tecnología no solo restauró la alteración en el sistema GABAérgico, sino que también normalizó otras rutas metabólicas afectadas, como el ciclo del ácido úrico, el cual es crucial para la producción de energía en la mitocondria», asegura. Este sistema de producción energética es fundamental para la célula, y el ARN mensajero fue el único de los tres tratamientos que logró normalizarlo por completo.
En esta línea, el Congreso Internacional de Porfirias y Porfirinas, celebrado en la Universidad de Navarra en septiembre, destacó por la participación activa de asociaciones y pacientes con porfirias, quienes compartieron sus experiencias y necesidades con los profesionales médicos durante los días previos a las sesiones científicas. Cerca de 300 profesionales internacionales se dieron cita para este evento durante cinco días, en el cual se presentaron avances en terapias actuales y avanzadas para el tratamiento de las porfirias, y se discutieron actualizaciones en las guías de práctica clínica para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes afectados.
Así, en el Congreso se destacó la importancia de visibilizar las enfermedades raras, tanto entre la comunidad médica como en la sociedad en general. Un ejemplo de los avances alcanzados fue la notable reducción en el tiempo de diagnóstico de la porfiria. Si bien anteriormente el tiempo medio entre la aparición de los primeros síntomas y el diagnóstico era de trece años y medio, ahora se ha logrado reducir a nueve años, lo que representa un progreso significativo en la detección temprana de estas patologías. También contó con la participación de expertos internacionales en porfirias, como Jessica Zucman-Rossi, de la Universidad de París, destacada por sus investigaciones sobre porfiria y cáncer. En su laboratorio, descubrieron que los pacientes con porfiria aguda intermitente tienen entre un 3% y un 5% más de probabilidad de desarrollar cáncer de hígado, un hallazgo relevante para entender mejor las complicaciones asociadas a esta enfermedad rara.
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