Un equipo del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y del CIBER ha demostrado en modelos preclínicos que es posible destruir las células tumorales del sarcoma de Ewing mediante una estrategia innovadora basada en la introducción de “genes suicidas”. El hallazgo, publicado en la revista Scientific Reports, abre la puerta a nuevas terapias contra este cáncer infantil raro y de mal pronóstico cuando presenta recaídas o metástasis.
El sarcoma de Ewing es un tumor maligno que afecta sobre todo a niños y adolescentes, con unos 25 nuevos diagnósticos anuales en España. Pese a los avances logrados en las últimas décadas, las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas: quimioterapia y radioterapia, tratamientos que no han mostrado mejoras significativas desde hace años. Actualmente, las tasas de supervivencia rondan el 70%, pero caen drásticamente en pacientes con enfermedad metastásica o recurrente.
Ante esta situación, investigadores del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER-ISCIII), bajo la dirección de Javier Alonso, han desarrollado un sistema de terapia génica dirigido específicamente a las células tumorales de este sarcoma. La clave reside en un gen derivado del virus del herpes simple, denominado timidina quinasa (HSV-TK), cuya expresión desencadena la muerte celular cuando se combina con el fármaco antiviral ganciclovir.
Genes suicidas: precisión contra el tumor
Los «genes suicidas» se denominan así porque al ser activados provocan la autodestrucción de las células que los expresan. En este caso, el equipo del ISCIII empleó un adenovirus —una herramienta frecuente en terapia génica— para introducir el gen HSV-TK en las células tumorales. El diseño asegura que el gen solo se activa en las células de sarcoma de Ewing, gracias a un promotor GGAA específico de este tipo tumoral, lo que confiere gran especificidad y reduce el riesgo de dañar células sanas.
Cuando las células infectadas expresan HSV-TK y se les administra ganciclovir, este compuesto se transforma en una molécula tóxica que elimina de forma selectiva las células cancerígenas. El abstracto del estudio detalla que “la expresión de HSV-TK en células de sarcoma de Ewing bajo el control del promotor GGAA resultó en muerte celular en presencia de ganciclovir tanto in vitro como in vivo. Curiosamente, los estudios in vitro revelaron un fuerte efecto espectador”. Este efecto hace referencia a la capacidad de las células tratadas de inducir la muerte de células vecinas no modificadas, lo que potencia la eficacia antitumoral.
En modelos preclínicos con xenoinjertos tumorales, el tratamiento redujo de manera drástica el volumen tumoral tras la administración de valganciclovir. «Cuando se utilizaron vectores adenovirales como terapias adecuadas para la traducción clínica, la expresión de HSV-TK en células de sarcoma de Ewing redujo la viabilidad celular in vitro y el crecimiento tumoral in vivo. Curiosamente, la muerte de las células del sarcoma de Ewing se acompañó de una infiltración masiva del tumor residual por células inmunitarias», apunta el artículo.
Este último hallazgo resulta especialmente relevante, ya que sugiere que la terapia no solo mata directamente a las células cancerosas, sino que también desencadena una respuesta inmune que puede contribuir a la eliminación del tumor.
Del freno tumoral a la eliminación completa
El grupo de Javier Alonso ya había utilizado esta estrategia de control específico mediante promotores GGAA para dirigir la tecnología CRISPR/Cas9 contra el sarcoma de Ewing. En aquel trabajo lograron ralentizar el crecimiento tumoral, pero no su eliminación. La nueva aproximación, sin embargo, va un paso más allá: en algunos modelos se consiguió reducir el tamaño del tumor hasta su completa desaparición, lo que la convierte en una estrategia potencialmente curativa.
El investigador principal subraya la importancia de estos resultados: en los últimos 20 años «no ha habido ningún avance significativo en los tratamientos para este cáncer infantil devastador. Es, por tanto, absolutamente imprescindible explorar nuevas vías de tratamiento que sean diferentes a los tratamientos convencionales, que sabemos ya han llegado al máximo que pueden dar. La terapia que hemos desarrollado ha demostrado ser muy específica y muy eficaz en los estudios preclínicos, por lo que creemos que esta terapia podría probarse en un primer ensayo clínico en pacientes en un plazo relativamente corto de tiempo, si disponemos de la financiación adecuada».
Aunque los resultados son prometedores, aún falta el paso más complejo: trasladar la terapia a ensayos clínicos con pacientes. Para ello, será fundamental asegurar la financiación y garantizar la seguridad del tratamiento a largo plazo. El hecho de que se utilicen vectores adenovirales y un gen suicida ya estudiado en otros contextos clínicos aporta un marco de confianza para su posible aplicación.
El estudio también destaca la colaboración entre ciencia básica, investigación aplicada y asociaciones de pacientes. La financiación provino del propio ISCIII a través de convocatorias de Desarrollo Tecnológico en Salud y Proyectos de I+D en Salud, además del apoyo de entidades vinculadas a familias afectadas por cáncer infantil, como la Asociación Pablo Ugarte, Asociación Candela Riera, Asociación Todos somos Iván, Fundación Sonrisa de Álex y Fundación FEDER.
Hacia terapias disruptivas en oncología pediátrica
El avance se enmarca en la línea de investigación del IIER-ISCIII centrada en desarrollar terapias disruptivas para enfermedades raras y tumores infantiles. La combinación de herramientas de edición genética, promotores tumor-específicos y vectores virales terapéuticos está configurando un nuevo paradigma en la lucha contra el cáncer infantil.
Los autores concluyen en el artículo que «nuestros resultados demuestran que los genes suicidas pueden administrarse de forma específica a las células del sarcoma de Ewing mediante la combinación de promotores GGAA específicos de Ewing y vectores adenovirales, lo que allana el camino para el desarrollo de terapias génicas contra el cáncer basadas en la expresión selectiva de genes con potencial terapéutico».
Con este paso adelante, la investigación española refuerza su posición en la vanguardia de la oncología pediátrica. Si los próximos ensayos clínicos confirman los resultados preclínicos, el uso de “genes suicidas” podría convertirse en una alternativa terapéutica real para niños y adolescentes con sarcoma de Ewing, ofreciendo una esperanza renovada allí donde los tratamientos actuales resultan insuficientes.
