Los avances en terapia génica, especialmente en tecnologías como CRISPR y ARN mensajero (ARNm), están abriendo nuevas puertas en el tratamiento de diversas enfermedades genéticas y crónicas. Estas innovadoras herramientas permiten modificar o corregir genes defectuosos con una precisión sin precedentes, ofreciendo esperanzas renovadas en el campo de la medicina personalizada. En el ámbito de los trastornos lipídicos, las investigaciones más recientes sugieren que estas terapias podrían transformar el tratamiento del colesterol alto, un factor clave en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Al intervenir directamente en los mecanismos biológicos que regulan los niveles de colesterol, estas terapias podrían ofrecer una alternativa más eficaz y duradera a los tratamientos actuales.
En este contexto, un reciente registro observacional realizado en Italia, el estudio CHOLINET, ha demostrado que inclisiran, un tratamiento innovador para la reducción del colesterol LDL, muestra resultados prometedores en pacientes con alto riesgo cardiovascular.
La proproteína convertasa subtilisina/kexina 9 (PCSK9) es una proteína producida a nivel hepático que se une al receptor de las moléculas de colesterol LDL (cLDL) facilitando su degradación y por tanto, manteniendo elevadas las cifras de cLDL circulante. En este sentido, inclisirán es un pequeño ARN interferente sintetizado químicamente que reduce la síntesis hepática de PCSK9, lo que genera una reducción en cifras de cLDL. De hecho, estudios anteriores sugieren que inclisirán podría proporcionar reducciones sostenidas en los niveles de cLDL.
El reciente estudio prospectivo y multicéntrico incluyó a 659 pacientes, quienes fueron tratados en 31 centros médicos entre noviembre de 2022 y febrero de 2024. Los resultados que obtuvieron los investigadores evidenciaron una reducción significativa de los niveles de LDL-C, con una disminución media del 51,2% a los tres meses y del 55,7% a los nueve meses.
Además, la investigación incluyó a pacientes con un riesgo cardiovascular muy alto, cuya cifra de LDL-C era superior a 70 mg/dl, a pesar de estar en tratamiento con estatinas y/o ezetimiba. A lo largo de los nueve meses, la mayoría de los pacientes alcanzó los objetivos de reducción de LDL-C establecidos, sin que se registraran efectos secundarios significativos. Este hallazgo se alinea con los resultados obtenidos en estudios aleatorizados previos, que reportan una reducción del LDL-C del 50-55% a los tres meses y del 57-60% a los nueve meses.
Estos datos destacaron que inclisiran fue prescrito principalmente por cardiólogos (98% de los casos), lo que subraya la relevancia de este tratamiento en la gestión de pacientes con enfermedades cardiovasculares. Además, los pacientes se evaluaron de manera regular, midiendo sus niveles de lípidos antes de cada administración de inclisiran. En esta línea, los avances logrados subrayan la efectividad del inclisiran como una herramienta valiosa para el manejo del colesterol en pacientes con riesgo cardiovascular elevado, mejorando la adherencia al tratamiento y ofreciendo nuevas alternativas frente a la dislipemia resistente al tratamiento convencional.
Terapias basadas en CRISPR
Más allá del uso de moléculas de ARNm, otras investigaciones también están analizando los beneficios de las terapias génicas basadas en CRISPR para controlar el colesterol. El equilibrio entre el colesterol «bueno» (HDL) y el «malo» (LDL) puede verse afectado por factores como la dieta y el ejercicio. Sin embargo, para 1 de cada 250 personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFH), estas medidas no son suficientes para controlar el colesterol LDL elevado. Esta condición genética requiere tratamientos como estatinas o inyecciones periódicas, ya que, sin tratamiento, el colesterol LDL se acumula en las arterias, aumentando el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Un tratamiento adecuado puede reducir el riesgo de cardiopatías en hasta un 80%.
Pero los investigadores están buscando simplificar este tratamiento. En este contexto, un reciente ensayo de fase I ha presentado resultados preliminares prometedores en su búsqueda de reducir permanentemente los niveles elevados de colesterol LDL con una única infusión de terapia genética basada en CRISPR. La clave de este avance radica en la combinación de dos innovaciones científicas: las nanopartículas lipídicas y la edición genética CRISPR, que permiten desactivar un gen en el hígado responsable de aumentar el colesterol.
A diferencia de otros tratamientos génicos que requieren la extracción de células, este enfoque modifica directamente el ADN en el organismo. Las nanopartículas lipídicas, que ya se utilizan en las vacunas contra la COVID-19, actúan como vehículos para entregar la información genética al hígado. Estas partículas están recubiertas por moléculas de azúcar llamadas GalNAc, que se adhieren a los receptores de LDL en las células hepáticas. Una vez dentro, las nanopartículas liberan su carga genética, dirigida al gen PCSK9. Este gen produce proteínas que destruyen los receptores de LDL en el hígado, y al neutralizarlo, se facilita el procesamiento adecuado del colesterol LDL, lo que podría llevar a una reducción significativa y permanente de sus niveles.
En primates no humanos, la infusión del tratamiento logró reducir hasta un 69% los niveles de colesterol LDL durante un período de hasta 476 días. Además, se observó una disminución significativa de la proteína PCSK9 en la sangre, con una reducción de hasta un 83%. Estos resultados refuerzan la viabilidad de esta terapia como una solución potencialmente permanente para el tratamiento del colesterol elevado, abriendo nuevas posibilidades para su aplicación en seres humanos.
