Un equipo multidisciplinar de investigadores del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), el Hospital Universitario Virgen del Rocío, el CIBERSAM y el CIC bioGUNE, en colaboración con otros centros nacionales, ha identificado una relación directa entre el hígado y el cerebro en la enfermedad metabólica asociada al hígado graso, conocida como MASLD. La investigación, publicada en Science Advances, demuestra que las alteraciones hepáticas pueden provocar disfunciones cognitivas y comportamentales, y que estas pueden revertirse mediante terapias dirigidas específicamente al hígado.
El trabajo, liderado por Malu Martínez-Chantar, investigadora principal del Laboratorio de Enfermedades Hepáticas de CIC bioGUNE, y coliderado por Teresa Cardoso Delgado (IIS Biobizkaia) junto a Celia Martín Cuevas y Ana Carmen Sánchez Hidalgo del grupo de Psiquiatría Traslacional (PSYNAL) del IBiS-HUVR-CIBERSAM, describe un nuevo eje hígado-cerebro con implicaciones clínicas relevantes.
«Nuestro trabajo demuestra que el hígado graso y la inflamación hepática pueden afectar directamente al cerebro y al comportamiento. Esto abre una vía terapéutica completamente nueva: tratar el hígado para mejorar la función cognitiva», explicó Martínez-Chantar.
Efectos cerebrales
El grupo PSYNAL, dirigido por Benedicto Crespo-Facorro, ha jugado un papel fundamental en la caracterización neuropsicológica y neurobiológica de estos efectos cerebrales, combinando técnicas avanzadas de neuroimagen con modelos de comportamiento. Por su parte, el equipo SeLiver del IBiS, liderado por Manuel Romero Gómez, ha desarrollado los modelos clínicos y experimentales de la enfermedad hepática que permitieron identificar estos vínculos.
Para aislar los efectos específicos del hígado, los investigadores utilizaron modelos de ratón no obesos ni diabéticos con MASLD inducido mediante dietas deficientes en metionina y colina. Tras seis semanas de alimentación, los animales mostraron alteraciones en el comportamiento social y deterioro en la inhibición sensoriomotora. Sin embargo, una única administración de una terapia de siRNA dirigida al hígado —GalNAc-siRNA contra Cnnm4— revirtió estas disfunciones sin afectar el peso corporal, lo que sugiere que el origen de los déficits cognitivos es hepático y no metabólico sistémico.
El estudio profundizó en los cambios neuronales y estructurales en el hipocampo, un área cerebral clave para la memoria, la regulación emocional y el procesamiento sensoriomotor. Se observó una reducción en la densidad de interneuronas PV+ y de espinas dendríticas, fundamentales para la plasticidad neuronal, que se recuperaron tras la terapia hepática. Además, se detectó disfunción mitocondrial y alteraciones en la fosforilación oxidativa, indicando un aumento del estrés oxidativo como factor de vulnerabilidad neuronal.
Los resultados también revelan un impacto en la neurogénesis del hipocampo adulto, esencial para el aprendizaje y la memoria. Los ratones con MASLD mostraron una disminución en la proliferación de células madre neurales y en la diferenciación neuronal, hallazgos que se revertieron tras el tratamiento dirigido al hígado. Los investigadores identificaron cambios en proteínas implicadas en la plasticidad sináptica, como CPNE2, y en la señalización WNT, relacionada con la regeneración neuronal, reforzando la idea de que la terapia hepática puede estimular la recuperación cerebral.
«El tratamiento no solo restauró la arquitectura neuronal, sino también la capacidad funcional del hipocampo, mostrando que el hígado puede ser un punto de intervención para prevenir o revertir déficits cognitivos asociados al MASLD», apuntó Celia Martín Cuevas.
Nueva conexión hígado-cerebro
Este enfoque tiene un alto valor traslacional, ya que conecta la hepatología, la psiquiatría y la neurología. Estudios previos en humanos ya habían mostrado atrofia del hipocampo en pacientes con MASLD, especialmente en subregiones vinculadas a la memoria, como el subículo y el presubículo. La investigación actual sugiere que las alteraciones hepáticas podrían ser responsables de estas modificaciones cerebrales, independientemente de factores metabólicos globales.
Aunque el estudio se centró en animales machos, los autores destacan que futuras investigaciones incluirán hembras para explorar posibles diferencias de sexo, dado que en humanos las mujeres premenopáusicas parecen estar parcialmente protegidas frente al MASLD. Asimismo, se investigará el papel de mediadores sistémicos, como el amoníaco, conocido por su implicación en la encefalopatía hepática, que podrían contribuir al daño neuronal.
En conjunto, estos hallazgos subrayan que el síndrome MASLD provoca alteraciones conductuales relacionadas con la memoria social y el procesamiento sensoriomotor mediante cambios estructurales y celulares en el hipocampo, incluyendo pérdida sináptica, reducción de interneuronas y neurogénesis deficiente. La recuperación observada tras la terapia específica para hepatocitos confirma la existencia de un eje hígado-cerebro con relevancia clínica y terapéutica.
«Estos resultados abren un nuevo paradigma en la comprensión del impacto neurológico de la enfermedad hepática y señalan al hígado como un objetivo prometedor para tratar complicaciones cognitivas y conductuales asociadas al MASLD», concluyó Ana Carmen Sánchez Hidalgo.
El estudio aporta una visión integral de cómo los órganos periféricos, como el hígado, pueden influir en la función cerebral y destaca el potencial de estrategias terapéuticas que trascienden el órgano afectado, ofreciendo nuevas esperanzas para pacientes con enfermedad hepática metabólica.
