Un nuevo estudio sugiere que el riesgo de desarrollar COVID persistente no depende solo de padecer enfermedades crónicas antes de la infección, sino también del orden y la interacción entre ellas. El trabajo, basado en una cohorte prospectiva de 15 años, identifica trayectorias de multimorbilidad que modulan la susceptibilidad a esta afección, aportando una nueva perspectiva sobre su complejidad clínica y biológica.
La COVID persistente —definida como la persistencia de síntomas o secuelas más allá de la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2— afecta, según estimaciones previas, entre el 10 y el 30% de los casos leves y hasta un 70% de los graves. Su desarrollo se ha vinculado a factores como el sexo femenino, la mediana edad, la gravedad de la infección y la presencia de comorbilidades como hipertensión, obesidad o diabetes. Sin embargo, hasta ahora no se había explorado el impacto de las secuencias temporales de enfermedad, es decir, cómo el desarrollo de una patología puede influir en la aparición posterior de otra y, en conjunto, en la predisposición a COVID persistente.
El estudio, publicado en la revista BMC Medicine, analizó trayectorias de enfermedad registradas aproximadamente una década antes de la pandemia, identificando 38 de 162 secuencias patológicas asociadas con COVID persistente. Los autores destacan que no solo la presencia de una enfermedad, sino también su combinación y orden de aparición, modulan de forma crítica la susceptibilidad y la gravedad del cuadro.
Las trayectorias más relevantes se agruparon en un conjunto denominado salud mental y neuromuscular (SMNM), que representó casi la mitad de las secuencias de riesgo. Este grupo incluye trastornos mentales comunes, afecciones neurológicas, musculoesqueléticas y genitourinarias femeninas, que comparten una posible vulnerabilidad neurocognitiva. «Estos hallazgos refuerzan la evidencia de que la salud mental debe considerarse un componente clave en la evaluación y el tratamiento de la COVID persistente», señalan los autores en el trabajo.
Además, un 24,6% de las trayectorias asociadas correspondió a combinaciones entre trastornos mentales comunes (CMD) y enfermedades neuromusculares o metabólicas, como la hipertensión, la obesidad o el reflujo gastroesofágico. Este patrón sugiere una alteración del eje intestino-cerebro, una vía biológica que conecta los sistemas nervioso y gastrointestinal y que podría explicar la interacción entre los síntomas digestivos, neurológicos y psiquiátricos observados en muchos pacientes con COVID persistente.
Patrones específicos por sexo y tipo de enfermedad
El estudio identificó también un grupo respiratorio (RESP), más pequeño pero diferenciado, que representó un 7% de las trayectorias asociadas. En este caso, la coexistencia de enfermedades como la rinitis vasomotora y la migraña en mujeres sugiere la participación de mecanismos fisiológicos comunes, especialmente en procesos inflamatorios y neurovasculares.
Un hallazgo clave es que el 73,7% de las trayectorias se asoció con COVID persistente solo cuando las enfermedades ocurrían en una dirección específica, lo que subraya la importancia de la temporalidad. Por ejemplo, la progresión de obesidad a disfunción de rodilla en mujeres se relacionó significativamente con un mayor riesgo, incluso cuando las enfermedades por separado perdían significación estadística. Esta secuencia podría reflejar la influencia indirecta de la reducción de la actividad física en la persistencia de síntomas, un factor ya identificado como predictor de peor evolución.
Asimismo, el estudio observó que siete enfermedades solo se asociaban a COVID persistente cuando coexistían con otras, mientras que ocho mostraban un efecto independiente, lo que refuerza el papel de la multimorbilidad. Las trayectorias que combinan afecciones cardiometabólicas y de salud mental parecen tener un impacto especialmente relevante, reforzando la hipótesis del eje intestino-cerebro como posible mecanismo fisiopatológico.
Influencia genética limitada pero no nula
Además del análisis clínico, los investigadores evaluaron las correlaciones genéticas entre la COVID persistente y las comorbilidades identificadas. Aunque no se encontraron superposiciones genéticas significativas, sí se observaron puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) relacionadas con trastornos neurológicos y musculoesqueléticos —como las cefaleas o las alteraciones del disco intervertebral— que se asociaron con una mayor susceptibilidad. Esto sugiere que, pese a la baja heredabilidad directa de la COVID persistente, las vías genéticas compartidas podrían influir de forma indirecta a través de mecanismos biológicos comunes.
Los resultados también confirman una mayor prevalencia de multimorbilidad en mujeres, lo que podría explicar su mayor riesgo de COVID persistente. Aunque este patrón podría estar influido por un mayor uso de servicios sanitarios y diagnóstico precoz, los autores apuntan a que los factores biológicos y hormonales podrían contribuir a la diferencia de susceptibilidad entre sexos.
Salud mental, eje intestino-cerebro y complejidad clínica
El análisis sintomático reveló que las comorbilidades neurológicas y psiquiátricas influyen directamente en la severidad del cuadro. La ansiedad y el estrés grave se asociaron con un mayor número y gravedad de síntomas, mientras que la depresión se relacionó con una menor frecuencia de anosmia y ageusia, posiblemente por alteraciones sensoriales preexistentes.
Más allá de la esfera mental, las comorbilidades físicas —como la migraña o el dolor crónico— también contribuyen a la heterogeneidad del síndrome. La interacción entre síntomas digestivos y neurológicos refuerza la hipótesis de una disfunción del eje intestino-cerebro, mientras que la afectación musculoesquelética podría exacerbar los síntomas cardiovasculares y respiratorios.
Los autores concluyen que el riesgo de COVID persistente está determinado por trayectorias complejas de multimorbilidad, donde la secuencia e interacción entre las enfermedades —especialmente las de salud mental, metabólicas y respiratorias— son determinantes. Algunas comorbilidades incrementan el riesgo al agravar la fase aguda, mientras que otras lo hacen de manera independiente o sinérgica, configurando patrones de riesgo diferenciados por sexo.
A pesar de las limitaciones inherentes a un estudio observacional, los resultados ofrecen un marco conceptual novedoso: la progresión de las enfermedades crónicas podría predecir la vulnerabilidad a la COVID persistente. La incorporación de la temporalidad y la multimorbilidad en los modelos clínicos de evaluación permitiría una estratificación más precisa del riesgo y un manejo más personalizado.
En un escenario donde la COVID persistente sigue siendo un reto diagnóstico y terapéutico, este estudio aporta evidencia de que la historia clínica previa —y no solo la infección aguda— puede ofrecer claves valiosas para comprender su fisiopatología y orientar futuras estrategias preventivas y de seguimiento.
