El desarrollo de fármacos ha avanzado enormemente en las últimas décadas, pero sigue siendo un reto encontrar medicamentos que se dirijan a proteínas relacionadas con el cáncer. Algunas proteínas del cuerpo humano tienen sitios de unión bien definidos donde los fármacos pueden adherirse fácilmente, como una llave en una cerradura. Sin embargo, otras proteínas carecen de estos sitios de unión claros, lo que las convierte en objetivos más difíciles de abordar. En un avance innovador, los científicos de Scripps Research han encontrado una solución a este desafío mediante el uso de lo que denominan «salto de parálogos», una técnica prometedora para descubrir nuevos sitios de unión para fármacos en proteínas que son más difíciles de atacar. Este hallazgo, publicado en Nature Chemical Biology, podría revolucionar el diseño de fármacos, no solo para el tratamiento del cáncer, sino también de otras enfermedades como las autoinmunes.
¿Qué son los Parálogos?
A lo largo de la evolución, muchos genes se han duplicado, lo que ha resultado en múltiples copias de genes similares en el genoma humano. Estas copias, llamadas parálogos, pueden codificar proteínas que son estructuralmente muy parecidas, pero que pueden tener funciones ligeramente diferentes o redundantes en las células. Un ejemplo relevante son las proteínas CCNE1 y CCNE2, dos parálogos implicados en la regulación del ciclo celular y que se han encontrado hiperactivas en varios tipos de cáncer, incluidos el de mama, ovario y pulmón. Debido a su similitud estructural, diseñar fármacos que se dirijan selectivamente a una de estas proteínas sin afectar a la otra ha sido un reto.
Esta técnica consiste en utilizar los conocimientos sobre la estructura de una proteína para identificar puntos vulnerables en su parálogo gemelo
El equipo de Scripps Research, dirigido por Benjamin Cravatt, PhD, ha desarrollado una nueva estrategia que ellos denominan «salto de parálogos». Esta técnica consiste en utilizar los conocimientos sobre la estructura de una proteína para identificar puntos vulnerables en su parálogo gemelo, que en principio serían más difíciles de detectar. De esta manera, los científicos logran diseñar fármacos que se unan específicamente a la proteína de interés sin afectar a su parálogo cercano.
El método se basa en las propiedades químicas de un aminoácido llamado cisteína, el cual es altamente reactivo y puede servir como un sitio óptimo de unión para los fármacos. Sin embargo, no todas las proteínas tienen cisteínas accesibles. En el caso de las proteínas parálogas, una de ellas puede tener una cisteína que se puede tratar con fármacos, mientras que la otra no. Este es el caso de CCNE2, que tiene una cisteína accesible, en contraste con su gemela CCNE1.
La Investigación en CCNE1 y CCNE2
En su estudio, los científicos se centraron en las proteínas CCNE1 y CCNE2, que son clave para el control del ciclo celular y están asociadas con la proliferación descontrolada de células cancerosas. Aunque ambas proteínas están relacionadas estructuralmente, no desempeñan exactamente el mismo papel en las células. Los investigadores plantearon la hipótesis de que desactivar selectivamente una de las proteínas, como CCNE1, podría ser más eficaz en ciertos tipos de cáncer.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que desactivar selectivamente una de las proteínas, como CCNE1, podría ser más eficaz en ciertos tipos de cáncer
El problema era que CCNE1 no tenía una cisteína accesible para un fármaco, a diferencia de CCNE2. Para superar este obstáculo, el equipo decidió introducir una cisteína artificial en CCNE1 en el mismo lugar en que se encontraba en CCNE2. Con esta estrategia, identificaron fármacos que podían unirse a este sitio en CCNE1, imitando el comportamiento observado en CCNE2.
Resultados Prometedores
Tras diseñar un modelo experimental que les permitió estudiar la interacción entre los fármacos y las proteínas, los investigadores identificaron varios compuestos que podían unirse al mismo sitio en CCNE1, incluso después de eliminar la cisteína artificial. Esto sugiere que existen sitios «crípticos» en la estructura de CCNE1 que no habían sido detectados previamente como puntos de unión potenciales para fármacos.
Algunos de estos compuestos no solo inactivaban la proteína, sino que también la estabilizaban, aumentando su actividad
Uno de los hallazgos más importantes fue que algunos de los compuestos solo se unían a CCNE1 y no a CCNE2, lo que refuerza la idea de que el «salto de parálogos» puede ser una estrategia viable para desarrollar fármacos altamente específicos. Además, algunos de estos compuestos no solo inactivaban la proteína, sino que también la estabilizaban, aumentando su actividad. Esto abre nuevas posibilidades en el desarrollo de tratamientos farmacológicos, ya que no todos los fármacos necesitan inhibir la función de una proteína para ser terapéuticamente efectivos; algunos pueden estabilizarla o modularla de otras maneras.
Implicaciones Futuras
Este enfoque tiene implicaciones muy prometedoras para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. El descubrimiento de sitios de unión crípticos en proteínas como CCNE1, que antes se consideraban difíciles de tratar, sugiere que hay muchas más posibilidades de intervención farmacológica de las que inicialmente se creía. Según Cravatt, esta metodología podría aplicarse a otros pares de proteínas parálogas que también están implicadas en la tumorigénesis o en enfermedades autoinmunes, ampliando así el campo de las terapias dirigidas.
Esta metodología podría aplicarse a otros pares de proteínas parálogas que también están implicadas en la tumorigénesis o en enfermedades autoinmunes
Aunque los resultados preliminares son alentadores, es necesario seguir investigando para determinar si los nuevos compuestos identificados tienen un valor terapéutico en el tratamiento del cáncer. Los próximos pasos del equipo incluyen probar su método en otros pares de proteínas y estudiar en detalle los efectos de los compuestos en células cancerosas y modelos animales.
En resumen, el «salto de parálogos» representa un avance emocionante en el diseño de fármacos, permitiendo a los científicos identificar nuevos puntos de intervención terapéutica en proteínas relacionadas con el cáncer que antes eran inaccesibles para los fármacos convencionales.
