El centro de investigación cooperativa en biociencias CIC bioGUNE lidera un estudio que ha permitido descubrir el potencial terapéutico del uso de inhibidores que controlen la actividad de un regulador epigenético relacionado con enfermedades hepáticas graves como la cirrosis biliar primaria, la fibrosis o el cáncer de hígado. El estudio, publicado por la revista Hepatology y encabezado por María Luz Martínez Chantar, ha comprobado que el uso del parthenolide (un antiinflamatorio natural) en ratones logra mantener bajo control la actividad de la histona deacetilasa 4 (HDAC4), un modificador del ADN cuya disfuncionalidad está relacionada con dolencias hepáticas graves.La investigación, que arrancó hace dos años, ha permitido observar que el fenotipo de la cirrosis biliar primaria, que daña las células hepáticas y puede desembocar en un cáncer, desaparece en los ratones cuando son tratados con parthenolide, un inhibidor en fase de estudio clínico que actúa sobre la HDAC4. Los resultados de este trabajo abren la puerta al desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas para enfermedades del hígado que en estos momentos no disponen de tratamientos definitivos.
El punto de partida de la investigación fue la observación de la prohibitina 1, una proteína mitocondrial que aparece en niveles muy disminuidos en adultos con obesidad mórbida y pacientes de distintas dolencias hepáticas. Para llevar a cabo el estudio, el equipo de Martínez, en colaboración con investigadores de la Universidad de California, desarrolló un ratón al que se le eliminó la prohibitina 1 mediante modificación genética. El animal desarrolló fibrosis y posteriormente cáncer hepático. El equipo de investigación intentó descubrir cuáles eran los mecanismos por los que se desencadenaba la enfermedad y observaron que la ausencia de la proteína está implicada en la pérdida de control de la actividad de la HDAC4. “La prohibitina regula factores epigenéticos como la HDAC4. En pacientes sanos la prohibitina se une a la HDAC4 e impide las alteraciones del ADN. Cuando desaparece esta proteína la histona deacetilasa 4 pierde el control, empieza a actuar de forma aberrante y modifica el código genético de las células hepáticas de forma incorrecta”, precisa la experta. Tras este hallazgo, se inició el tratamiento de los ratones con el inhibidor parthenolide para bloquear la actividad incorrecta de la HDAC4. El resultado fue que el fenotipo de la cirrosis biliar remitió. “Los objetivos de esta investigación eran conocer el mecanismo mediante el cual la prohibitina bloquea la actividad de la HDAC4 y en segundo lugar considerar nuevos tratamientos que se basen en controlar la acción de este regulador epigenético para analizar su capacidad terapéutica ”, añade la experta. El siguiente paso es intentar comprobar las posibilidades de llevar a cabo este tratamiento clínico en pacientes.
