En 2011, un grupo de científicos dirigidos por Ana Pérez, profesora de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad Autónoma de Madrid, CSIC-UAM) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned), en colaboración con Ana Martínez, del departamento de Quimica Médica Médica del CSIC, descubrieron un compuesto capaz de inhibir farmacológicamente la fosfodiesterasa 7 (PDE7).
Con la síntesis de este compuesto, el objetivo era validar la hipótesis extraída de resultados de estudios anteriores que parecían sugerir que PDE7 se expresaba específicamente en la sustancia negra del cerebro, la zona donde se encuentran las neuronas dopaminérgicas que se van destruyendo en pacientes con enfermedad de Parkinson. Estos investigadores pensaban por ello que inhibir PDE7 podría tener efectos neuroprotectores y antiinflamatorios y, efectivamente, como detalla José Ángel Morales, investigador del Ciberned y líder del estudio, se comprobó en estudios in vitro que “la inhibición de esta proteína era capaz de proteger a las neuronas del daño citotóxico, además de reducir la inflamación”.
Asimismo, el estudio, publicado entonces en Plos One, demostró que estos efectos se producían también in vivo. “En un modelo animal de párkinson conseguimos proteger las neuronas y bajar la inflamación cerebral, lo cual mejoró también las alteraciones motoras características de la enfermedad”, destaca este investigador.
Posteriormente, en febrero de este año, Morales y Pérez lograron replicar estos mismos resultados con la inhibición de la expresión del gen “para estar cien por cien seguros de que el efecto conseguido se debía a la inhibición de PDE7”, explica el investigador.
Pero aún quedaba algo por confirmar, ya que estos investigadores habían detectado un mayor número de neuronas dopaminérgicas en los modelos de ratón en los que habían inhibido PDE7. Un resultado que este equipo de investigadores del Ciberned acaba de confirmar y de publicar en la revista Stem Cell Translational Medicine. En el artículo destacan que, además de los efectos neuroprotectores y antiinflamatorios ya vistos, la inhibición de PDE7 logra estimular los nichos neurogénicos, activándolos y estimulando la producción de nuevas neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del cerebro.
En el estudio se subraya también el aumento de este tipo neuronal en un modelo concreto de ratón hemiparkinsoniano, con una sola vía dopaminérgica nigroestriatal lesionada. Con un modelo así, es posible asegurar que los efectos en el ratón se deben exclusivamente a la intervención clínica, además de la posibilidad de poder comparar ambos hemisferios dentro de un mismo cerebro.
Aunque aún pendiente de publicar, este grupo ha analizado asimismo los efectos de inhibir PDE7 en modelos de ratón sanos, obteniendo que también en situaciones normales la inhibición de esta proteína “estimula la activación de los nichos meurogénicos, la proliferación, la migración y la formación de nuevas neuronas”, enfatiza Morales.
Ahora, el siguiente paso es probar su utilidad en humanos, algo relativamente fácil teniendo en cuenta que ya existe un inhibidor específico y altamente selectivo de PDE7, el que sintetizaron en su día en el laboratorio de Martínez en el CSIC. Esta molécula, que es la que han utilizado Morales y Pérez en sus estudios, ya ha demostrado ser capaz de traspasar la barrera hematoencefálica y tener efectos secundarios tolerables, por lo que prevén que los ensayos clínicos puedan comenzar ya a principios del año 2016.
Este grupo ha comprobado que inhibir PDE7 también tiene efectos neurogénicos en modelos de ratón sanos
