La leucemia linfocítica crónica (LLC) es el tipo de leucemia más común en adultos, caracterizada por la proliferación anormal de linfocitos en la sangre y la médula ósea. A menudo se presenta de manera indolente, pero puede evolucionar a formas más agresivas, afectando principalmente a personas mayores de 60 años. De acuerdo con la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) en España la LLC es uno de los cánceres de la sangre más prevalentes en la población adulta, con una incidencia de 4/5 casos por 100.000 habitantes y año.
En este contexto, el Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica celebra los días 3 y 4 de octubre de 2024 el VI Curso Práctico para el Conocimiento y Tratamiento de la LLC en el Palacio de la Magdalena de Santander. Este evento reúne a expertos en este campo de la oncología que compartirán los últimos avances terapéuticos y diagnósticos.
El evento ha estado dirigido por Lucrecia Yáñez San Segundo, médico adjunto del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander y profesora asociada de la Universidad de Cantabria; y Francesc Bosch Albareda, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona y presidente del Grupo Español de Leucemia Linfática Crónica (GELLC).
Epidemiología y biología de la LLC
Durante la primera sesión de esta jornada se abordó la epidemiología de esta enfermedad. Rafael Marcos Gragera, epidemiólogo del Instituto Catalán de Oncología y Coordinador del proyecto HematoREDECAN puso sobre la mesa la incidencia de esta patología y los cambios que se han ido experimentando a lo largo de los años. Además, poniendo especial atención en las diferencias regionales que se han observado en los registros.
Los cambios diagnósticos han tenido impacto en la incidencia, principalmente porque se diagnostica más. "En 2020, al analizar la población y realizar proyecciones para 2025, no utilizamos un simple cálculo proporcional, sino que se basaron en grupos de edad en función de la prevalencia de la patología en España", señaló el epidemiólogo, que también puntualizó que "aunque aún no contamos con datos observados de forma directa, al aplicar correctamente el cambio en los criterios diagnósticos, publicamos un estudio que reveló una sorpresa: aproximadamente el 200 por ciento de los casos de leucemia experimentaron un cambio en la clasificación".
El experto detalló que, al aplicar correctamente el diagnóstico, muchos casos que inicialmente se consideraban leucemias pasaron a ser clasificados como linfocitosis. Esto se tradujo en una disminución de la incidencia de leucemia linfocítica crónica (LLC). "Aunque los nuevos criterios de diagnóstico se publicaron en 2008, en registros como el de Girona continuamos codificando algunos casos como leucemia linfocítica crónica, cuando en realidad se trataba de linfocitosis y tras revisar los análisis de citometría de flujo, se corrigió el diagnóstico".
En resumen, en Europa, América del Norte y Oceanía, la incidencia de LLC aumenta con la edad, mientras que la supervivencia disminuye, especialmente en hombres. El cambio en los criterios diagnósticos de 2008 podría explicar el descenso en la incidencia observada en España.
Por otro lado, Ferran Nadeu del Instituto de Investigación Biomédica August Pi i Sunyer (IDIBAPS) de Barcelona, expuso lo que se sabe hasta ahora sobre las bases biológicas que originan esta enfermedad y su progresión. Determinar las mutaciones de los pacientes, la importancia de la señalización del BCR en este cáncer o inhibir la apoptosis han sido algunos de los puntos explicados en esta sesión.
"Aunque la evidencia no es completamente concluyente, parece que en algunos casos la célula de origen, o aquella en la que comienzan a adquirirse las primeras alteraciones, es una célula hematopoyética o una célula precursora”, señaló Nadeu. "Existen algunas evidencias adicionales que respaldan esta idea, como el hecho de que aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica no presentan un único clon, sino una población clonal diversa, con distintos subtipos”, añadió el experto. En relación con esto, también se ha observado la expansión clonal de células B con un fenotipo característico de la LLC.
Gracias a la investigación de esta enfermedad, se han descrito más de 100 mutaciones en genes. No obstante, todavía existen muchas incógnitas en torno a su origen y evolución. "En cuanto a las vías más importantes para la proliferación y regulación de la apoptosis en esta enfermedad, se puede resumir que las células normales y las alteraciones pueden adquirirse en grupos específicos de células maduras, aunque algunos aspectos siguen siendo inciertos, lo que parece claro es que existe una cierta heterogeneidad que aún no ha sido completamente estudiada", señaló Nadeu.
Modulación del sistema inmune
Otro de los puntos que se analizó en el evento fue el papel del sistema inmunológico en la LLC. En esta línea, Marta Crespo Maull especialista del Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) de este hospital universitario de Barcelona, mencionó que "los pacientes con leucemias crónicas tienen diferentes defectos tanto en el sistema inmune como en el adaptativo y esto se traduce en un incremento en la incidencia de infecciones riesgo secundarias y también de complicaciones de las vacunas, etc.".
Desde un enfoque biológico, se han planteado varias hipótesis para explicar la inmunodeficiencia general en los pacientes con LLC. Tal y como explicó la experta, los datos sugieren que las propias células malignas crean un entorno inmunosupresor. "Esto se debe a que presentan características similares a las de las células T reguladoras, las cuales normalmente se desarrollan en el contexto de infecciones crónicas", aclaró.
En el contexto de la LLC, las células B malignas parecen compartir características inmunofenotípicas con estas células T reguladoras. "Un aspecto clave es la expresión de la molécula PD-L1, que inhibe la acción de los linfocitos T, contribuyendo así a la supresión del sistema inmune y es este mecanismo el que impide la respuesta inmunitaria normal, exacerbando la inmunodeficiencia en estos pacientes", aseguró Crespo.
Asimismo, se ha detectado que estos linfocitos T están "exhaustos", lo que significa que su capacidad de respuesta está comprometida. Este agotamiento reduce su habilidad para reconocer y eliminar eficazmente las células neoplásicas, lo que contribuye a una disminución de la respuesta inmunitaria en estos pacientes. En este contexto, la especialista destacó el papel de los inhibidores de BTK que "pueden afectar directamente a los linfocitos T, mejorando su funcionalidad, pero también la reducción del volumen tumoral disminuye las interacciones y los estímulos continuos hacia los linfocitos T". "Esto les permite recuperarse de su estado de agotamiento y funcionar de manera más efectiva, lo que potencialmente mejora la respuesta inmunitaria en los pacientes", afirmó.
Diagnóstico diferencial: el papel del hematólogo
Para finalizar esta primera sesión, Fernando Martín Moro del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, expuso el papel del hematólogo en el diagnóstico de la LLC. Para abordar la linfocitosis hay que tener en cuenta que en muchos casos, las que no son clínicamente relevantes pueden ser de tipo clonal, pero no neoplásicas, como ocurre en enfermedades autoinmunes.
"Es fundamental ser precavidos al decidir cuándo realizar estudios de linfocitosis en sangre periférica, ya que en muchos casos pueden resultar en la detección de linfocitos clonales que no son neoplásicos", aseguró Martín Moro. "El protocolo generalmente implica solicitar una citometría de flujo si el recuento de linfocitos supera los 5000/μL, esta prueba nos permite detectar fenotipos aberrantes o normales, orientando el diagnóstico hacia distintas entidades", añadió.
Cuando una muestra de linfocitosis llega al laboratorio, se utiliza citometría de 8 colores para hacer el diagnóstico diferencial entre las neoplasias linfoides B, como la leucemia linfocítica crónica (LLC). "Este diagnóstico se basa en el recuento de más de 5000 linfocitos clonales B en sangre periférica, que presentan un fenotipo característico: CD5 positivo, CD20 débil, baja expresión de CD79b y de FMC7, y restricción de cadena ligera de superficie de baja intensidad", explicó el experto.
El fenotipo es clave para diferenciar la LLC de otras neoplasias linfoides B, como el linfoma de células pequeñas o la linfocitosis monoclonal. El diagnóstico de LLC no requiere pruebas de imagen salvo en casos específicos. La evaluación física y los estudios básicos de sangre y citometría son suficientes para confirmar la presencia de la enfermedad. La distinción con otras entidades, como el linfoma del manto, también es importante, ya que ambas son CD5 positivas, aunque difieren en su presentación clínica y fenotipo.
Es esencial entender que la leucemia linfocítica crónica y sus variantes ya que pueden superponerse en algunos aspectos con otras neoplasias.
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