Un estudio internacional liderado por el centro médico universitario Radboud (Países Bajos) y el Hospital Universitario de Bonn (Alemania) demuestra que el análisis genético directo de los pólipos colorrectales aporta información clave que no se obtiene mediante los estudios genéticos convencionales en sangre. Los resultados, publicados en Gastroenterology, permiten mejorar el diagnóstico de la poliposis colorrectal, afinar la estimación del riesgo hereditario y orientar de forma más precisa el seguimiento clínico de pacientes y familiares.
El cáncer colorrectal es uno de los tumores más frecuentes en los países occidentales y una de las principales causas de mortalidad oncológica. Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, se estima que entre el 5% y el 10% tiene un componente hereditario, un porcentaje que aumenta significativamente en pacientes jóvenes. En este contexto, la identificación de personas con predisposición genética es clave para implementar programas de vigilancia precoz y reducir la incidencia de cáncer avanzado.
Los pólipos colorrectales, especialmente cuando son numerosos, se consideran lesiones precursoras del cáncer. En la práctica clínica, la presencia de al menos diez pólipos en personas menores de 60 años, o más de veinte antes de los 70, suele motivar la realización de estudios genéticos en sangre. Sin embargo, en alrededor de tres cuartas partes de estos pacientes no se identifica ninguna alteración genética germinal que explique la enfermedad, a pesar de que el patrón clínico sugiere un riesgo hereditario elevado.
"Nos encontramos con pacientes que presentan decenas de pólipos o antecedentes familiares claros de cáncer colorrectal, pero cuyo análisis genético estándar es negativo", explicó Richarda de Voer, investigadora principal en Radboudumc. "En estos casos, quisimos averiguar si el estudio del ADN de los propios pólipos podía ofrecer respuestas".
Mosaicismo de APC: una causa infradiagnosticada
El equipo internacional, en el marco del consorcio Solve-RD, analizó mediante secuenciación completa del exoma casi 300 pólipos colorrectales procedentes de más de 150 personas con poliposis adenomatosa o serrada, así como de pacientes con cáncer colorrectal de inicio temprano, todos ellos sin variantes germinales patogénicas conocidas.
Los resultados mostraron un patrón claro. En los pólipos adenomatosos predominaban las mutaciones somáticas en los genes APC y CTNNB1, componentes clave de la vía de señalización WNT, mientras que en los pólipos serrados la mutación más frecuente era BRAF. Un hallazgo especialmente relevante fue la identificación de mosaicismo del gen APC en aproximadamente el 20% de los individuos con poliposis adenomatosa.
El mosaicismo implica que la alteración genética no está presente en todas las células del organismo, sino solo en una parte de ellas, por ejemplo en el tejido intestinal. "Esta predisposición no se detecta en los análisis de sangre convencionales, pero sí puede identificarse analizando directamente los pólipos", señaló Stefan Aretz, investigador del Hospital Universitario de Bonn. "Su detección tiene un impacto clínico importante, porque cambia la interpretación del riesgo familiar".
A diferencia de las mutaciones germinales clásicas, el mosaicismo de APC no incrementa el riesgo en hermanos, aunque sí puede transmitirse a la descendencia. Según los investigadores, incluir de forma sistemática el análisis de mosaicismo en APC en la práctica clínica permitiría ofrecer un asesoramiento genético más preciso y evitar controles innecesarios en familiares sin riesgo.
Pólipos serrados: ¿lesiones más benignas de lo esperado?
El estudio también arroja nueva luz sobre los pólipos serrados, un subtipo cuya evolución hacia cáncer no siempre está clara. Casi todos los pólipos serrados analizados presentaban mutaciones somáticas en BRAF, pero, a diferencia de los adenomas, mostraban una baja carga mutacional y un perfil molecular sorprendentemente similar al del tejido colónico normal.
"El análisis de firmas mutacionales indica que muchos pólipos serrados con mutación en BRAF se comportan, desde el punto de vista molecular, como un sobrecrecimiento clonal de tejido intestinal normal", explicó De Voer. "Esto plantea la pregunta de si todos estos pólipos tienen realmente el mismo potencial de malignización".
Los investigadores observaron que estos pólipos conservan una firma mutacional asociada a colon sano, lo que sugiere que la mutación en BRAF puede iniciar el proceso tumoral, pero no es suficiente por sí sola para impulsar un crecimiento maligno agresivo. Este hallazgo podría tener implicaciones futuras en la estratificación del riesgo y en la toma de decisiones clínicas, aunque los autores subrayan que se necesitan más estudios para confirmar qué lesiones progresarán a cáncer.
Implicaciones clínicas y de salud pública
En países como los Países Bajos, donde unas 12.000 personas son diagnosticadas de cáncer colorrectal cada año, los programas de cribado poblacional permiten detectar pólipos y tumores en fases tempranas. Sin embargo, los expertos recuerdan que solo en casos de poliposis extensa o síntomas de alarma —como sangrado digestivo o dolor abdominal inexplicado— es necesario ampliar el estudio genético.
Según los autores, la incorporación del análisis genético avanzado de pólipos a la rutina diagnóstica europea podría mejorar de forma sustancial la atención a pacientes con poliposis, proporcionando claridad diagnóstica, reduciendo la incertidumbre y ajustando mejor las estrategias de seguimiento.
"Este enfoque no solo beneficia al paciente, sino que también evita una carga innecesaria para sus familiares", concluyó Aretz. "Entender el origen molecular de los pólipos es clave para prevenir el cáncer colorrectal de forma más eficaz y personalizada".
