Un novedoso hallazgo ha revelado un potente antibiótico natural capaz de eliminar bacterias resistentes a los medicamentos. El descubrimiento se produjo mientras un grupo de investigadores estudiaba el proceso por el cual Streptomyces coelicolor —una bacteria común del suelo— produce un antibiótico conocido desde hace décadas: la metilenomicina A.
El trabajo, publicado en Journal of the American Chemical Society, describe cómo, en el curso de esa investigación básica, los científicos identificaron un compuesto intermedio, la lactona C de premetilenomicina, con una potencia antimicrobiana hasta cien veces superior a la del antibiótico final. En dosis mínimas, esta molécula logró eliminar cepas de bacterias responsables de infecciones difíciles de tratar, como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) o Enterococcus faecium, un patógeno que causa infecciones hospitalarias y presenta resistencia a múltiples fármacos.
"Como humanos, tendemos a pensar que la evolución perfecciona el producto final, así que esperábamos que la metilenomicina fuese el mejor antibiótico y que sus precursores fueran menos activos", explicó Gregory Challis, biólogo químico de la Universidad de Warwick (Reino Unido) y coautor del estudio. "Pero la naturaleza no siempre optimiza en el sentido que creemos. Es un ejemplo brillante de la evolución actuando como un relojero ciego", señaló.
Un antibiótico inesperado
El descubrimiento de la lactona de premetilenomicina C fue, en gran parte, fruto de la casualidad. El equipo de Challis llevaba más de una década investigando los genes implicados en la producción de metilenomicina A, un antibiótico identificado por primera vez en 1965.
Mediante técnicas de biología molecular, los investigadores fueron eliminando uno a uno los genes responsables de las distintas etapas del proceso de síntesis, con el objetivo de entender qué hacía cada enzima.
A partir de esos experimentos, identificaron varios compuestos intermedios —moléculas que la bacteria genera de forma transitoria antes de producir el antibiótico final—. En un principio, esas sustancias quedaron archivadas sin mayor atención. "Estábamos haciendo investigación básica muy básica", recordó Challis. "Descubrimos estos compuestos intermedios y los dejamos un tiempo porque no sabíamos muy bien qué hacer con ellos".
Años después, un estudiante de doctorado decidió someterlos a pruebas de actividad antimicrobiana. El resultado fue sorprendente: dos de ellos, especialmente la lactona de premetilenomicina C, mostraron una capacidad de destrucción bacteriana inusitada.
Las pruebas de laboratorio demostraron que la cantidad mínima necesaria para eliminar cepas de S. aureus resistentes a antibióticos era de apenas 1 microgramo por mililitro, frente a los 256 microgramos por mililitro requeridos para la metilenomicina A. Incluso en comparación con la vancomicina —considerada un antibiótico de "último recurso"—, la nueva molécula resultó significativamente más eficaz contra E. faecium.
Maquinaria genética de la bacteria
El estudio fue mucho más allá de la observación empírica. Mediante un enfoque genético minucioso, los investigadores reconstruyeron las funciones de los principales genes implicados en la ruta biosintética de la metilenomicina.
Para ello, introdujeron mutaciones dirigidas en varios genes del grupo mmy, encargado de la producción del antibiótico. Al eliminar algunos de ellos, como mmyD o mmyE, observaron que la bacteria dejaba de producir metilenomicina o acumulaba compuestos desconocidos. El análisis químico de esos metabolitos —combinando cromatografía líquida y espectroscopía de resonancia magnética nuclear— permitió identificar nuevas estructuras moleculares, entre ellas la mencionada lactona C de premetilenomicina (compuesto 5) y su precursor, la premetilenomicina C (compuesto 6).
El equipo demostró que el gen mmyE codifica una enzima capaz de transformar el compuesto 6 en la metilenomicina C (2), y que otras proteínas, como MmyO y MmyF, cooperan en la fase final de la ruta para generar la metilenomicina A mediante una reacción de epoxidación, un tipo de oxidación que incorpora oxígeno a la molécula.
"Estos resultados ofrecen una comprensión detallada de cómo Streptomyces fabrica sus antibióticos naturales", explicó Challis. "Y, lo que es más importante, muestran que los intermediarios de ese proceso pueden tener propiedades biológicas sorprendentes".
Una molécula con potencia
Las pruebas microbiológicas revelaron que los compuestos intermedios no solo eran más potentes, sino que actuaban de manera distinta. Mientras que las versiones finales (metilenomicina A y C) requerían altas dosis para ser efectivas, la lactona C de premetilenomicina eliminó bacterias multirresistentes con concentraciones mil veces menores.
Además, cuando los investigadores expusieron cepas de E. faecium al compuesto durante 28 días consecutivos, no observaron el desarrollo de resistencia, a diferencia de lo que ocurre con la vancomicina. "Esto sugiere que la molécula actúa mediante un mecanismo diferente al de los antibióticos convencionales", señalaron los autores.
Las características estructurales de la lactona parecen ser clave. A diferencia de la metilenomicina A, que posee un grupo exometileno esencial para su actividad, la lactona carece de esa parte, lo que indica que emplea otro "farmacóforo" o elemento activo. Los científicos sospechan que el anillo γ-butirolactona podría ser el responsable de su potente acción antimicrobiana.
Más allá del descubrimiento en sí, el estudio pone de relieve la importancia de la ciencia fundamental. Lo que comenzó como una investigación sobre la función de unos genes bacterianos ha terminado revelando un nuevo compuesto con potencial terapéutico frente a la crisis global de resistencia antimicrobiana, que podría causar hasta 39 millones de muertes en los próximos 25 años si no se desarrollan nuevos tratamientos.
"Este trabajo demuestra que explorar las rutas metabólicas naturales de los microorganismos puede conducir a hallazgos inesperados", destacó Gerard Wright, bioquímico de la Universidad McMaster (Canadá), no implicado en el estudio. "Las bacterias llevan millones de años fabricando compuestos bioactivos, y aún estamos lejos de comprender toda la diversidad química que esconden".
Por ahora, la lactona de premetilenomicina C es solo una promesa en el laboratorio. Faltan estudios de toxicidad, estabilidad y eficacia en modelos animales. Sin embargo, el hallazgo refuerza una idea cada vez más compartida entre los expertos: el futuro de los antibióticos podría encontrarse en las propias bacterias que los producen, y en los pasos intermedios de sus sofisticadas rutas biosintéticas.
