Un equipo de investigadores ha identificado por primera vez la presencia de astrocitos senescentes en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer, un hallazgo que abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas dirigidas específicamente a estas células. El trabajo, publicado en Journal of Neuroinflammation, sitúa el envejecimiento patológico de los astrocitos en el centro de la neurodegeneración asociada a esta enfermedad.
La investigación ha sido liderada por Antonia Gutiérrez y Juan Antonio García León, del grupo NeuroAD (Neuropatología de la Enfermedad de Alzheimer), adscrito al Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de la Universidad de Málaga y vinculado a IBIMA–BIONAND y CIBERNED.
El papel olvidado de las células gliales
Tradicionalmente, el alzhéimer se ha estudiado poniendo el foco casi exclusivamente en las neuronas y en la acumulación de placas de beta amiloide y ovillos de proteína tau. Sin embargo, en los últimos años ha ganado peso la evidencia de que las células gliales—especialmente los astrocitos— desempeñan un papel decisivo en la progresión de la enfermedad.
Los astrocitos son las células gliales más abundantes del cerebro y cumplen funciones esenciales para mantener la homeostasis cerebral: regulan el metabolismo energético, reciclan neurotransmisores como el glutamato y protegen a las neuronas frente a daños. En el cerebro con alzhéimer, estas células adoptan un fenotipo reactivo, pero las consecuencias exactas de este cambio no estaban completamente claras.
El nuevo estudio demuestra que, en pacientes con el genotipo APOE4/4 —la variante genética que constituye el mayor factor de riesgo para el Alzheimer de inicio tardío—, los astrocitos desarrollan un envejecimiento prematuro y adquieren características propias de la senescencia celular.
Del laboratorio al tejido cerebral humano
Para analizar estos mecanismos en profundidad, los investigadores emplearon tecnología basada en células madre pluripotentes inducidas (hiPSC). A partir de pequeñas muestras de piel de pacientes con alzhéimer portadores del genotipo APOE4/4 y de individuos de la misma edad sin deterioro cognitivo, reprogramaron las células en el laboratorio hasta convertirlas en astrocitos humanos funcionales.
Este modelo permitió estudiar directamente las alteraciones intrínsecas de los astrocitos humanos, superando las limitaciones de los modelos animales, que no siempre reproducen con fidelidad la complejidad del cerebro humano.
Los resultados mostraron que los astrocitos derivados de pacientes con alzhéimer presentaban una red mitocondrial alterada, con acumulación de mitocondrias alrededor del núcleo celular, mayor fusión mitocondrial y un incremento significativo en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), indicadores de estrés oxidativo.
De forma sorpresiva, estas alteraciones no se asociaron a un perfil hipometabólico—como cabría esperar en un cerebro envejecido—, sino a un aumento de la actividad metabólica, tanto en la fosforilación oxidativa como en la glucólisis. Según los autores, este estado de alta demanda energética podría estar vinculado a la adquisición de la senescencia celular.
Astrocitos envejecidos y proinflamatorios
El análisis transcriptómico confirmó que estos astrocitos activaban firmas genéticas asociadas a la senescencia y desarrollaban un fenotipo secretor característico, conocido como SASP (senescence-associated secretory phenotype). Este perfil implica la liberación de citocinas y moléculas proinflamatorias que pueden dañar el entorno cerebral.
Para validar estos hallazgos más allá del modelo celular, el equipo examinó tejido cerebral post mortem de pacientes con alzhéimer en estadios avanzados (Braak V-VI). Detectaron una presencia notable de células con marcadores de daño en el ADN y senescencia en la corteza frontal: aproximadamente el 15% de todas las células mostraban estas señales, y el 78% de ellas eran astrocitos.
En comparación, estas células eran prácticamente inexistentes en cerebros de individuos sanos de la misma edad. Además, casi el 80% de las células con signos de envejecimiento prematuro en la corteza cerebral correspondían a astrocitos, lo que refuerza la hipótesis de que la senescencia astrocítica no es un fenómeno secundario, sino un elemento central en la patología.
Menor soporte neuronal y más inflamación
El estudio también evaluó las consecuencias funcionales de este estado senescente. Los astrocitos derivados de pacientes con alzhéimer mostraron una menor capacidad para sostener a las neuronas y una respuesta proinflamatoria exacerbada cuando se expusieron a señales inflamatorias.
Este entorno inflamatorio sostenido es uno de los mecanismos que se consideran clave en la progresión del alzhéimer. Los investigadores señalan que los astrocitos senescentes pueden contribuir directamente a la neurodegeneración, favoreciendo fenómenos como la excitotoxicidad neuronal.
Asimismo, la disfunción mitocondrial observada podría activar vías de señalización asociadas al envejecimiento y la inflamación, como la ruta cGAS-STING, reforzando el círculo vicioso de estrés oxidativo y daño celular.
El hallazgo tiene especial relevancia en un contexto en el que todavía no existe un tratamiento capaz de curar o detener de forma definitiva la progresión del alzhéimer, una enfermedad que afecta a más de 1,2 millones de personas en España.
Según los autores, identificar a los astrocitos senescentes como un actor clave en la enfermedad abre una nueva línea terapéutica basada en fármacos senolíticos, diseñados para eliminar selectivamente células envejecidas o modular su comportamiento. Algunos de estos compuestos ya han mostrado resultados prometedores en estudios preclínicos y se encuentran en fases iniciales de ensayo clínico en alzhéimer.
