La evaluación de la enfermedad mínima residual (ERM) es un marcador sustituto reconocido para predecir la supervivencia en pacientes con mieloma múltiple (MM). Ahora, un estudio internacional, liderado por la Unidad de Tumores Hematológicos del Hospital 12 de Octubre y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en colaboración con el Hospital de California, ha logrado identificar patrones de respuesta a tratamientos en pacientes con mieloma múltiple utilizando herramientas de inteligencia artificial (IA).
De acuerdo con los investigadores este avance permite pronosticar con mayor precisión la evolución del tumor y, además, es la primera vez que se emplea la IA para predecir la respuesta al tratamiento en enfermedades de este tipo. Gracias a estos hallazgos, hasta un 30 por ciento de los pacientes podrían suspender las terapias de mantenimiento, evitando así los efectos secundarios asociados.
Se realizó un análisis retrospectivo de 482 pacientes con mieloma múltiple (MM) en la Universidad de California, San Francisco (UCSF), diagnosticados entre 2008 y 2020. La evaluación de la enfermedad mínima residual (ERM) se llevó a cabo mediante secuenciación de nueva generación (NGS), y las curvas de supervivencia libre de progresión (SSP) se trazaron utilizando el método de Kaplan-Meier. En el grupo de pacientes recién diagnosticados, 119 de 304 lograron negatividad de ERM a un nivel de 10⁻⁶ al menos una vez. Estos pacientes mostraron una SSP prolongada en comparación con aquellos que se mantuvieron persistentemente positivos para ERM en diferentes niveles. En el grupo de enfermedad recidivante, 64 de 178 alcanzaron la negatividad de ERM a 10⁻⁶, y también experimentaron una SSP prolongada en comparación con los que permanecieron positivos para ERM.
La IA permitió identificar tres categorías en la dinámica de la ERM: (A) pacientes con ≥3 muestras consistentemente negativas para ERM, (B) pacientes con clones en declive continuo pero aún detectables, y (C) pacientes con un número creciente o estable de clones. Los grupos A y B presentaron una SSP más prolongada que el grupo C. Además, los pacientes que eran positivos para ERM y no habían recaído mostraban una mayor diversidad clonal que aquellos que sí habían recaído.
Estos hallazgos sugieren que la dinámica de la ERM puede predecir con precisión la evolución de la enfermedad y guiar la toma de decisiones clínicas, mientras que la diversidad clonal podría complementar la evaluación de la ERM en la predicción de resultados en MM.
Según Joaquín Martínez, jefe de la Unidad de Investigación de Tumores Hematológicos del Hospital 12 de Octubre-CNIO, investigador principal y autor del estudio publicado en Blood Cancer Journal, actualmente existen técnicas predictivas de vanguardia que ya permiten tomar decisiones de tratamiento en aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes. "Este trabajo con IA nos permite una predicción mucho más precisa de la evolución que va a tener el mieloma del paciente, lo que nos permitirá tomar con mucha más seguridad decisiones clínicas como la retirada del tratamiento de mantenimiento a partir de unos resultados más fiables, y beneficiar a más pacientes".
Nuevo parámetro
Además, los investigadores han identificado un nuevo parámetro que puede complementar esta herramienta de análisis para predecir qué pacientes tendrán una mejor evolución. Este parámetro, denominado diversidad clonal, refleja el grado de recuperación del sistema inmunológico. Una mayor diversidad clonal indica una mayor presencia de inmunoglobulinas normales, lo cual está asociado a un mejor pronóstico en comparación con aquellos pacientes que presentan una menor frecuencia de estas. La diversidad clonal podría complementar la evaluación de la ERM en la predicción de los resultados en mieloma múltiple.
En concreto, la diversidad clonal se define como el número de secuencias únicas de inmunoglobulinas (H, K o L) presentes en cada muestra analizada para la enfermedad mínima residual. Gracias a las nuevas técnicas de secuenciación de última generación, es posible examinar la variedad de secuencias de los genes de inmunoglobulina. Partiendo de esta hipótesis de que los pacientes que presentan una alta diversidad clonal a nivel genómico tras la terapia podrían experimentar una recuperación más rápida del sistema inmunológico, lo que, a su vez, podría conducir a un control más prolongado de la enfermedad.
Hallazgos relevantes
En este estudio se observó que una respuesta profunda con secuenciación de genes de inmunoglobulina (<10⁻⁶) se asocia con una supervivencia libre de progresión (SLP) y una supervivencia global (SG) más largas. Además, la dinámica de la ERM mostró ser más efectiva para diferenciar entre pacientes con buenos y malos resultados que una sola medición temporal de la ERM. También se encontró que una mayor diversidad clonal en las secuencias de inmunoglobulinas estaba relacionada con una SLP más prolongada.
Estos hallazgos coinciden con estudios anteriores que indican que lograr negatividad en la ERM mejora el pronóstico en MM que asocian la negatividad persistente de la ERM con una mayor supervivencia. Asimismo, se identificó que los pacientes con un patrón estable o en aumento de la ERM tuvieron peores resultados en comparación con aquellos cuyo patrón mostraba una disminución. Este descubrimiento respalda estudios previos, como el de Paiva et al., que también asociaron patrones de ERM en aumento con menor supervivencia.
Por último, se confirmó que una mayor diversidad clonal se relaciona con una SLP más larga en pacientes recién diagnosticados, apoyando hallazgos previos de Yang et al. Sin embargo, el estudio tiene limitaciones, como su carácter retrospectivo y la heterogeneidad de los tratamientos y momentos de evaluación.
Futuras investigaciones podrían centrarse en el monitoreo de la ERM mediante sangre periférica y en la validación del uso de la diversidad clonal como factor pronóstico en MM. En conclusión, la negatividad profunda y sostenida de la ERM, un patrón de ERM en disminución y una mayor diversidad clonal se asocian con mejores resultados en MM, lo que sugiere que combinar ambas evaluaciones podría ayudar a identificar pacientes en riesgo de recaída para una intervención temprana.
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