En la búsqueda de nuevas estrategias para combatir la tuberculosis (TB), un equipo de investigadores de Weill Cornell Medicine ha logrado un avance significativo mediante el diseño de cepas de micobacterias con "interruptores de muerte". Estas cepas pueden ser activadas para autodestruirse después de haber estimulado una respuesta inmunitaria, lo que representa un paso crucial hacia vacunas más seguras y eficaces. Los resultados de dos estudios preclínicos, publicados en Nature Microbiology, ofrecen nuevas perspectivas para el desarrollo de vacunas innovadoras y seguras en el contexto de ensayos clínicos de infección controlada.
Nuevo enfoque
La tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de muerte en el mundo, con más de un millón de víctimas anuales, a pesar de los avances en salud pública. La bacteria Mycobacterium tuberculosis, que se propaga por el aire, provoca una infección pulmonar crónica que puede evolucionar hacia una enfermedad grave. Aunque la vacuna BCG (Bacilo de Calmette y Guérin), basada en una cepa atenuada de Mycobacterium bovis, ha sido utilizada por más de un siglo, su eficacia es limitada, especialmente en adultos.
"La BCG protege a los niños de la meningitis tuberculosa, pero no es efectiva para prevenir la tuberculosis pulmonar en adultos"
Dirk Schnappinger, profesor de microbiología e inmunología en Weill Cornell Medicine
"La BCG protege a los niños de la meningitis tuberculosa, pero no es efectiva para prevenir la tuberculosis pulmonar en adultos. Por esta razón, su uso está restringido a países con alta incidencia de TB", explica Dirk Schnappinger, profesor de microbiología e inmunología en Weill Cornell Medicine y autor principal de ambos estudios. En estudios previos, investigadores de la Universidad de Pittsburgh y del Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud descubrieron que la administración intravenosa de dosis altas de BCG mejoraba la protección contra la infección pulmonar en monos macacos. Sin embargo, este enfoque conlleva riesgos, lo que impulsó a los investigadores a desarrollar una versión más segura de la vacuna.
Bacterias autodestructivas
Para abordar este desafío, los científicos diseñaron una variante de la BCG equipada con "interruptores de muerte". La clave de esta innovación radica en el uso de lisinas, enzimas codificadas por virus bacteriófagos capaces de destruir bacterias. Los investigadores lograron integrar dos genes de lisinas en la BCG, regulados por un sistema de control genético activado por un antibiótico.
La clave de esta innovación radica en el uso de lisinas, enzimas codificadas por virus bacteriófagos capaces de destruir bacterias
"Con esta estrategia, podemos inducir la autodestrucción de la bacteria después de haber desencadenado una respuesta inmunitaria", comenta Schnappinger. La profesora Sabine Ehrt, coautora del estudio, destaca que "las lisinas eran conocidas, pero no se habían utilizado previamente como interruptores de eliminación en el desarrollo de vacunas". En modelos animales, los investigadores administraron la BCG modificada por vía intravenosa en macacos tratados con antibióticos. Al retirar el antibiótico, las bacterias se autodestruyeron, liberando antígenos que potenciaron la respuesta inmunitaria y mejoraron la protección contra la infección pulmonar por M. tuberculosis.
Más seguridad
El desarrollo de vacunas contra la TB enfrenta numerosos desafíos, incluyendo la necesidad de ensayos clínicos extensos y costosos. La tuberculosis se desarrolla lentamente y sólo en una fracción de los individuos infectados, lo que dificulta la evaluación de la eficacia de nuevas vacunas. Para superar esta barrera, el equipo de Weill Cornell Medicine, en colaboración con la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, desarrolló una cepa segura de M. tuberculosis con un "triple interruptor de eliminación". Este sistema combina tres mecanismos moleculares independientes para garantizar la eliminación total de la bacteria en el momento deseado.
Este sistema combina tres mecanismos moleculares independientes para garantizar la eliminación total de la bacteria en el momento deseado
Incluso en ratones con sistemas inmunológicos comprometidos, el triple interruptor demostró ser efectivo para detener la infección sin dejar bacterias detectables. Este avance allana el camino para ensayos controlados de infección humana con un alto nivel de seguridad. "Estamos trabajando con uno de los patógenos humanos más exitosos de la historia, por lo que la seguridad es una preocupación primordial. Nuestro objetivo es desarrollar herramientas que permitan ensayos de vacunas con el máximo nivel de control y seguridad", concluye Schnappinger.
Perspectivas de futuro
Los resultados de estos estudios representan un hito en la investigación de nuevas vacunas contra la tuberculosis. La incorporación de "interruptores de muerte" en cepas de BCG y M. tuberculosis podría transformar la forma en que se desarrollan y evalúan las vacunas contra esta enfermedad.
La incorporación de "interruptores de muerte" en cepas de BCG y M. tuberculosis podría transformar la forma en que se desarrollan y evalúan las vacunas
A pesar de los prometedores hallazgos, será necesario llevar a cabo pruebas adicionales en modelos animales y, eventualmente, en humanos, para garantizar la eficacia y seguridad de estas estrategias. La innovación en biotecnología aplicada a la vacunación podría acelerar significativamente la lucha contra la tuberculosis y salvar millones de vidas en el futuro.
