La biopsia líquida empieza a articularse como una herramienta imprescindible en el manejo del cáncer al ofrecer un seguimiento más personalizado. Alberto Bardelli, director científico del Instituto de la Fundación de Oncología Molecular ETS (IFOM) del Instituto AIRC de Milán y profesor titular del Departamento de Oncología de la Universidad de Turín, fue el encargado de dar la primera charla magistral en el X Simposio de Biopsia Líquida, celebrado en Santiago de Compostela. Durante su intervención, realizó un análisis de la utilidad clínica y de las perspectivas de futuro de la biopsia líquida en el cáncer colorrectal, advirtiendo que “el ADN tumoral circulante (ctDNA, por sus siglas en inglés) requiere más estudios para guiar el cambio terapéutico en el cáncer colorrectal metastásico, para aplicaciones de cribado, para enfermedad mínima residual (EMR) y para la selección terapéutica en cánceres metastásicos quimiorrefractarios”.
En primer lugar, hizo un repaso por la historia, mencionando que “el ADN libre de células (cfDNA, por sus siglas en inglés) fue observado por primera vez en individuos sanos en 1940 por Mandel y Métais” y que “altos niveles de cfDNA se observaron en cánceres en 1977 por Leon y otros”. A continuación, Bardelli explicó que “diferentes componentes tumorales pueden aislarse de fluidos corporales y aportar información complementaria”. En este sentido, advirtió que el potencial para recapitular completamente la heterogeneidad tumoral espacial y temporal se encuentra presente en ctDNA/RNA, pero no en células tumorales circulantes (CTCs) ni en exosomas; que la evaluación de la variabilidad preanalítica y posanalítica es posible en ctDNA/RNA, CTCs y exosomas; al igual que sucede con la detección de mutaciones somáticas, InDels, y las alteraciones del número de copias y fusiones génicas; en la evaluación de los patrones de metilación, así como en el análisis de variantes de empalme, como mRNA, miRNA y lncRNA.
Sin embargo, el análisis de expresión de ARN no es posible en ctDNA/RNA, mientras que sí puede llevarse a cabo en CTCs y exosomas. Los estudios relacionados con la morfología celular y funcionalidad ex vivo son factibles únicamente en CTCs, pero no en ctDNA/RNA ni en exosomas. Por otro lado, la demostración de colocalización de señales es posible en CTCs, pero no en ctDNA/RNA ni en exosomas. Finalmente, el análisis proteómico puede realizarse en CTCs y exosomas, pero no en ctDNA/RNA. Durante su presentación, Bardelli también subrayó que las implicaciones de la edad tumoral en la prevención secundaria del cáncer colorrectal de aparición precoz pueden analizarse en distintos contextos. En el caso del adenoma, carcinoma y cáncer invasivo de inicio estándar, "el proceso de progresión tiene una duración estimada de cinco a diez años", precisó.
"En los casos de aparición precoz, la “edad” del tumor no varía, manteniendo una progresión de cinco a diez años y con una célula cancerosa ancestral que se desarrolla durante la infancia, lo que hace que las campañas de cribado sean aplicables en estos escenarios. Por otro lado, en el cáncer colorrectal de aparición temprana y crecimiento rápido, la progresión ocurre en un periodo mucho más corto, de aproximadamente uno a dos años", reiteró. Por su parte, añadió que "en estos casos, la célula cancerosa ancestral se desarrolla en la edad adulta temprana, lo que limita la efectividad de las campañas de cribado".
Por otro lado, Bardelli afirmó que "el riesgo de recaída en el cáncer colorrectal tras la cirugía y el impacto de la quimioterapia adyuvante varían según el grupo de pacientes". En los casos en los que el 100% de los pacientes recibe quimioterapia adyuvante, pero está limitada a aquellos con cáncer colorrectal en estadio II de alto riesgo, se observa que el 80% se cura únicamente con cirugía, el 5% se cura gracias a la quimioterapia adyuvante y el 15% experimenta recidivas. Por su parte, en los casos en los que el 100% de los pacientes recibe quimioterapia adyuvante, independientemente del estadio, el 50% se cura con cirugía sola, el 20% se beneficia de la quimioterapia adyuvante y el 30% presenta recidivas.
El uso de ctDNA para guiar la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio II se organiza en dos enfoques. Inicialmente, los pacientes deben cumplir con ciertos criterios: resección R0, estado funcional ECOG entre 0 y 2, realización de una tomografía computarizada de estadificación en un plazo de ocho semanas, suministro de tejido tumoral adecuado dentro de las cuatro semanas posteriores a la cirugía y ausencia de cáncer colorrectal sincrónico. Seguidamente, Bardelli precisó que “el manejo guiado por ctDNA se lleva a cabo de la siguiente manera: si el ctDNA es positivo, se procede con quimioterapia adyuvante; en caso de que sea negativo, se opta por observación”, mientras "que el manejo estándar sigue basándose en decisiones de tratamiento adyuvante determinadas por criterios clínico-patológicos convencionales".
En su turno, también abordó los criterios de valoración, que se dividen en primarios y secundarios. El criterio primario es la tasa de supervivencia sin recaída a los dos años, mientras que entre los criterios secundarios clave se encuentra la proporción de pacientes que reciben quimioterapia adyuvante. Otros criterios secundarios incluyen la supervivencia libre de progresión (SLP) según el estado de ctDNA en el brazo guiado por ctDNA, el tiempo hasta la recurrencia (TTR) y la supervivencia global (SG).
Identificación de la EMR
El ctDNA puede desempeñar un papel fundamental en la identificación de la EMR en el cáncer colorrectal y en la orientación de la quimioterapia adyuvante en ensayos clínicos. Según Bardelli, en el contexto del cribado, permite la identificación de biomarcadores predictivos para la detección precoz del cáncer. En el diagnóstico, facilita la estratificación y la intervención terapéutica mediante la estadificación tumoral. En cuanto a la EMR, actúa como un marcador de pronóstico y riesgo de recaída. Durante el seguimiento, permite evaluar en tiempo real la respuesta y resistencia a la terapia. Además, al abordar dianas accionables, el ctDNA ayuda a comprender la heterogeneidad tumoral y a guiar hacia terapias más eficaces. En el caso de la inmunoterapia, permite determinar el estado MSI, la carga mutacional y el perfil de receptores de células T.
Posteriormente, indicó que se realiza una cirugía con intención curativa. Si el análisis de ctDNA resulta negativo, indica que no hay EMR, lo que significa que el paciente estaría curado. Actualmente, se está investigando la posibilidad de aplicar un nuevo paradigma en el que no sería necesaria la quimioterapia adyuvante en estos casos. Por el contrario, si resulta positivo, indica la presencia de EMR, lo que sugiere que el paciente no estaría curado. En este escenario, también se está analizando la posibilidad de intensificar el tratamiento para mejorar los resultados.
Llegando casi al final de su intervención, Bardelli aludió al ensayo PEGASUS, un análisis de sangre para identificar a los “nacidos para ser malos”. Este enfoque distingue dos perfiles principales: los "nacidos para ser buenos" y los "nacidos para ser malos". Los "nacidos para ser buenos" son aquellos pacientes que no presentan diseminación precoz del cáncer, tienen una mayor supervivencia sin recidiva y muestran un menor beneficio de la terapia adyuvante. En cambio, los "nacidos para ser malos" son pacientes con diseminación precoz del cáncer, caracterizada por la presencia de micrometástasis, quienes tienen una menor supervivencia sin recidiva y requieren necesariamente de terapia adyuvante para mejorar su pronóstico.
Finalmente, presentó una serie de conclusiones clave. En primer lugar, señaló que "surgen diversas preguntas sobre las fuentes de cfADN" y destacó que "la liberación de cfADN es mayor en células lentas, ya que estas son más propensas a la muerte celular". Asimismo, mencionó que "los daños en el ADN y la inestabilidad cromosómica están directamente relacionados con un aumento en la liberación de cfADN". Por otra parte, admitió que "se ha observado que una baja metilación del ADN suele asociarse con un incremento en la inestabilidad cromosómica, lo cual también está vinculado a un mayor nivel de cfADN". Por último, argumentó que "atacar la metilación del ADN podría aumentar aún más la liberación de ADN libre en las células".
