El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. Aunque las inmunoterapias han revolucionado el tratamiento de varios tumores, solo una minoría de pacientes con cáncer colorrectal metastásico responde a ellas. Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) ha descubierto por qué ocurre esto: los tumores construyen una "doble barrera" que bloquea la respuesta inmunitaria desde dos frentes, impidiendo que las células defensivas ataquen el cáncer.
El trabajo, liderado por Eduard Batlle y Alejandro Prados (IRB Barcelona y CIBERONC), junto con Holger Heyn (CNAG), ha sido publicado en la revista Nature Genetics.
El hallazgo identifica una hormona, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), como pieza clave en la resistencia del cáncer colorrectal a la inmunoterapia. Este mensajero químico no solo frena el acceso a los linfocitos T, sino que también activa a otras células del entorno tumoral para mantener a raya a las defensas que logran infiltrarse.
"Los tumores se defienden de las terapias inmunológicas, manipulando su entorno para frenar la respuesta inmunitaria desde dos frentes. Comprender este lenguaje de comunicación entre el tumor y el sistema inmunitario abre la puerta a poder diseñar estrategias que permitan desactivar esas defensas y así mejorar la eficacia de la inmunoterapia", explicó Eduard Batlle, jefe del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona e investigador del CIBERONC.
Dos barreras invisibles
el estudio combina modelos experimentales de metástasis en ratones con el análisis de tumores de pacientes. Los investigadores han demostrado que el TGF-β actúa como una señal de "prohibido el paso": bloquea a entrada de linfocitos T CD8+, las células más potentes del sistema inmunitario, en el tejido tumoral.
Al mismo tiempo, el TGF-β induce cambios en otro tipo de células inmunitarias, los macrófagos, que adoptan un papel inmunosupresor. Estos macrófagos, denominados SPP1+ por su expresión de la proteína osteopontina (SPP1), liberan esta molécula en el microambiente tumoral, lo que frena la expansión de las células T infiltradas y favorece la acumulación de fibroblastos y colágeno. En conjunto, este entorno endurecido y hostil convierte a la metástasis en un refugio impenetrable frente a las terapias.
"Mediante la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral, hemos podido caracterizar a los principales actores afectados por el TGF-β", señaló Holger Heyn, líder del grupo de Genómica de Célula Única en el CNAG e investigador ICREA. "Aplicando tecnología de vanguardia, observamos cómo el TGF-β bloquea la eficacia de la inmunoterapia e identificamos nuevas dianas terapéuticas para mejorar los tratamientos contra el cáncer colorrectal".
El equipo del CNAG fue responsable de los experimentos de secuenciación y del complejo análisis bioinformático que permitió identificar las interacciones entre las células del tumor y del sistema inmunitario. Según los investigadores, la coordinación entre la señalización del TGF-β y la actividad de los macrófagos SPP1+ explica por qué algunos pacientes no responden a los bloqueadores de puntos de control inmunitario, un tipo de inmunoterapia cada vez más utilizada en oncología.
Derribar la barrera
Los resultados en modelos experimentales fueron concluyentes. "En nuestros modelos, el bloquear la acción del TGF-β, las células inmunitarias pudieron entrar masivamente en el tumor y recuperar su capacidad de ataque", señaló Ana Henriques, primera autora del estudio. "Además, al combinar este bloqueo con inmunoterapia, observamos respuestas antitumorales muy potentes", añadió por su parte Maria Salvany, también coautora.
Estos resultados confirman que el TGF-β actúa como un "director de orquesta" de la inmunosupresión tumoral, coordinando los mecanismos que silencian la inmunidad tanto innata como adaptativa. Según el estudio, esta doble acción explica por qué inhibir solo uno de los mecanismos resulta insuficiente: el tumor utiliza ambas rutas simultáneamente para garantizar su supervivencia.
Aunque existen ensayos clínicos con inhibidores de TGF-β, su aplicación en pacientes ha sido limitada por los efectos secundarios asociaciones a la supresión global de esta molécula, que participa en múltiples procesos fisiológicos. Por ello, los investigadores proponen alternativas más específicas, centradas en bloquear los mecanismos activados por el TGF-β, como la producción de osteopontina o la interacción de los macrófagos SPP1+ con las células T.
"Entender este circuito nos permite buscar soluciones más seguras y selectivas", apuntó Alejandro Prados, actualmente investigador en la Universidad de Granada. "El objetivo final es que las inmunoterapias, que hoy solo benefician a un pequeño grupo de pacientes, puedan funcionar también en la mayoría de quienes padecen cáncer colorrectal metastásico".
El estudio subraya que cualquier nueva estrategia deberá evaluarse en ensayos clínicos y, previsiblemente, en combinación con inmunoterapia. De confirmarse los resultados en humanos, podría suponer un avance crucial para extender los beneficios de estos tratamientos a un mayor número de pacientes.
