Un equipo internacional liderado por Eduard Batlle (investigador ICREA en el IRB Barcelona e investigador del CIBERONC), junto con Carme Cortina (IRB Barcelona) y Marc Martí-Renom (CNAG-CRG), ha identificado los mecanismos que explican por qué algunos cánceres colorrectales metastásicos (CCRm) con mutaciones en el gen KRAS son resistentes a los tratamientos dirigidos contra este oncogén.
El trabajo, publicado en la revista Cancer Discovery, pone de manifiesto que la presión del tratamiento farmacológico no solo elimina determinadas células tumorales, sino que redirige sus estados celulares, favoreciendo la aparición de otras con propiedades diferentes y mayor capacidad de supervivencia. Esta plasticidad tumoral —la capacidad de las células cancerosas para cambiar de identidad y función— se revela como un obstáculo clave para la eficacia de las terapias dirigidas contra KRAS.
Un tumor con múltiples caras
Los investigadores han demostrado que los CCRm son tumores altamente heterogéneos, formado por una mezcla de células que adoptan diferentes estados y desempeñan funciones diversas dentro del mismo tumor. Esta variabilidad celular explica, en parte, por qué los tratamientos no siempre logran resultados sostenidos.
Mediante modelos preclínicos, el equipo comprobó que el KRAS oncogénico promueve un estado celular asociado con un alto potencial metastásico y un peor pronóstico clínico. Sin embargo, cuando la actividad de KRAS mutante se bloquea con un inhibidor selectivo, las células tumorales adoptan un nuevo estado semejante al de células madre, caracterizado por la expresión del marcador LGR5⁺.
El papel del estado de LGR5⁺
Estas células LGR5⁺ —descritas previamente como un tipo de células madre intestinales— muestran una menor dependencia de la señalización de KRAS, lo que podría explicar el beneficio limitado observado en los ensayos clínicos con fármacos dirigidos exclusivamente a inhibir KRAS.
El estudio demuestra que esta transición celular no está causada por nuevas mutaciones genéticas, sino por alteraciones epigenéticas y cambios en los programas de lectura del ADN, es decir, en los mecanismos que determinan qué genes se activan o se silencian. Este fenómeno, conocido como plasticidad transcripcional, permite al tumor adaptarse rápidamente y escapar de la presión terapéutica.
en modelos experimentales de metástasis de cáncer colorrectal los investigadores comprobaron que combinar la inhibición de la vía de KRAS con terapias que eliminan la población emergente de células LGR5⁺ produce respuestas más intensas y duraderas.
Estos resultados sugieren que abordar la heterogeneidad y plasticidad tumoral, y en particular la aparición del estado LGR5⁺, podría ser esencial para mejorar la eficacia de los tratamientos en pacientes con cáncer colorrectal avanzado.
KRAS: un oncogén difícil de silenciar
El gen KRAS codifica una proteína que actúa como interruptor molecular en las rutas de señalización celular que controlan la proliferación y la supervivencia. Las mutaciones en KRAS son una de las alteraciones genéticas más comunes en los tumores humanos, especialmente en cáncer de páncreas, pulmón y colon, y se asocian con peor pronóstico y resistencia a múltiples tratamientos.
Durante décadas, KRAS fue considerado un "oncogén intratable" debido a la dificultad de diseñar moléculas capaces de inhibirlo selectivamente sin afectar a otras funciones celulares esenciales. En los últimos años, sin embargo, se han desarrollado los primeros inhibidores específicos de KRAS mutante, que han supuesto un avance clínico relevante, aunque su eficacia sigue siendo limitada en algunos tipos de tumor.
El nuevo estudio aporta una explicación biológica a esta resistencia y abre la puerta a nuevas combinaciones terapéuticas que podrían mejorar el control de la enfermedad en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
El estudio ha contado con la participación de expertos del VHIO (Vall d’Hebron Instituto de Oncología, Barcelona), el Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP, Viena), el CIBERONC, el Imperial College London, el Instituto Francis Crick (Londres), el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (CSIC, Madrid) y el IdiPAZ (Madrid).
