Un nuevo estudio, publicado e la revista Cell Press, ha identificado unas estructuras dentro de los tumores, bautizadas como CRATER, que podrían convertirse en una pieza clave para entender—y predecir— la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.
Estos "bolsillos" localizados en la periferia de tumores sólidos como el melanoma concentran altos niveles de presentación de antígenos y funcionan como zonas de interacción prolongada entre las células tumorales y las células T CD8+, responsables directas de la destrucción del cáncer.
El hallazgo se ha logrado gracias a un modelo innovador utilizado en pez cebra que permite visualizar en tres dimensiones, y durante largos periodos de tiempo, cómo las células inmunitarias se desplazan y actúan dentro del microambiente tumoral. Los investigadores han demostrado además que estructuras similares existen en tumores humanos, y que su presencia—y densidad— se correlaciona con mejores respuestas al tratamiento con bloqueo de puntos de control inmunitario (ICB), base de las inmunoterapias modernas.
Interacción entre tumores y sistema inmunitario
La inmunoterapia basada en inhibidores de puntos de control ha cambiado radicalmente el tratamiento del cáncer. Fármacos que bloquean rutas como PD-1/PD-L1 o CTLA-4 consiguen reactivar a las células T CD8+, devolviéndoles su capacidad de atacar al tumor. Sin embargo, sigue sin estar claro dónde y cómo se produce exactamente esta interacción destructiva dentro del tejido tumoral.
El nuevo estudio aborda esta cuestión con una tecnología pionera. Utilizando pez cebra con mutación BRAF(V600E), que reproduce fielmente el melanoma humano, los investigadores generaron una línea transgénica que ilumina las células T CD8+ y adaptaron un sistema de flujo de agua para realizar imágenes confocales en tiempo real durante más de 15 horas. Esa capacidad permitió observar eventos lentos y raros, prácticamente invisibles con técnicas tradicionales.
Contrariamente a lo que se asumía, las células T no patrullan de manera dispersa la superficie tumoral. En lugar de ello, se acumulan en bolsas bien definidas situadas en la periferia del melanoma. Dentro de estas zonas permanecen durante horas, interactuando directamente con células cancerosas.
Los investigadores hallaron que los melanocitos que forman estas bolsas muestran niveles elevados de beta-2 microglobulina (B2M), una proteína esencial para la presentación de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Esta expresión elevada actúa como un imán para las células T CD8+, que quedan retenidas en el interior del bolsillo.
A estas estructuras las denominaron CRATER, siglas en inglés de "cáncer en bolsillo de presentación de antígenos y de interacción y retención de células T".
Centros de destrucción tumoral
En los peces cebra, los CRATER se convirtieron en el epicentro de la actividad inmunitaria tras la administrar oligodesoxinucleótidos CpG (ODN CpG), un tratamiento inmunoestimulante. En estas zonas se observó la presencia de células T activadas productoras de interferón gamma (IFN-γ), así como células tumorales apoptóticas, lo que indica que se trata de auténticos centros de destrucción.
El equipo también analizó tumores humanos mediante técnicas de imagen multiplexada y encontró estructuras equivalentes. En el melanoma humano, los CRATER contenían niveles altos de moléculas del MHC y estaban poblados preferentemente por células T CD8+. Además, se detectaron células dendríticas expresando PD-L1 y CD163, lo que apunta a un microentorno inmunológico muy activo.
La relevancia clínica fue más allá: los pacientes que respondían positivamente a inmunoterapia mostraban mayor densidad de CRATER, mientras que quienes presentaban progresión de la enfermedad después del tratamiento exhibían una infiltración más difusa de células T CD8+ y muy pocos CRATER.
Esto sugiere que la presencia de estas estructuras podría servir como un indicador directo de que las células inmunitarias no solo han infiltrado el tumor, sino que están interactuando eficazmente con las células cancerosas.
Un paso más allá de los biomarcadores actuales
Hasta ahora, la evaluación de la respuesta a inmunoterapia se ha basado fundamental en parámetros indirectos: el grado de necrosis, fibrosis o infiltración de linfocitos. Aunque la presencia de células T CD8+ o las estructuras linfoides terciarias (TLS) se han asociado con mejores resultados, faltaba un marcador que revelara la fase clave: la interacción efectiva entre células T activadas y células tumorales.
Los CRATER, según los autores, representan ese eslabón perdido. De hecho, podrían complementar a TLS y TIL como medida del éxito terapéutico, ayudando a evaluar la eficacia de un tratamiento mientras está en curso.
Si nuevos estudios lo confirman, medir la densidad lineal de CRATER en los márgenes tumorales podría incorporarse a la evaluación patológica de respuesta, permitiendo decisiones más ajustadas sobre la continuidad o modificación del tratamiento.
Mecanismos que impulsan su formación
El estudio también aporta pistas sobre cómo se forman estas estructuras. La presencia de IFN-γ dentro de los CRATER sugiere que la inmunoestimulación local contribuye a aumentar la expresión de MHC y PD-L1. Asimismo, la apoptosis inducida por las propias células T parece moldear la arquitectura del tumor, expandiendo estas zonas de interacción.
El papel de B2M emerge como crucial, dado que su pérdida se ha asociado a fallos en la inmunoterapia. Mientras que tumores deficientes en B2M pueden ser atacados por otras ramas del sistema inmunitario, los CRATER identificados dependen principalmente de la actividad de las células T CDC8+, lo que refuerza su relevancia como biomarcador de respuesta.
Además, los investigadores identificaron estructuras similares en cáncer de pulmón, sugiriendo que los CRATER podrían ser comunes en otros tumores sólidos, más allá del melanoma.
Próximos pasos
A pesar de la solidez del hallazgo, los autores subrayan varías limitaciones. La validación clínica aún es insuficiente y se requieren estudios más amplios, idealmente en entornos neoadyuvantes, que permitan correlacionar la densidad de CRATER con la respuesta en tiempo real.
Estas estructuras también son más visibles en tumores con masa significativa, lo que dificulta su detección en melanomas muy desmoplásicos o en diseminación microscópica. Además, aunque se identificó la presencia de célula dendríticas, su papel dentro de los CRATER no se ha explorado en profunidad.
Pese a ello, los autores consideran que este descubrimiento abre una vía prometedora: aprovechar los CRATER para potenciar la inmunoterapia. Esto podría incluir terapias dirigidas a aumentar la presentación de antígenos en esas zonas o estrategias que promuevan su formación.
