Las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, presentan un creciente desafío en el tratamiento médico. La degeneración neuronal progresiva caracteriza estas condiciones, lo que lleva a síntomas variados y debilitantes. Esta complejidad ha impulsado intensas investigaciones para identificar biomarcadores que ayuden en el diagnóstico temprano y predigan la progresión de la enfermedad. Un nuevo libro blanco, en el que han participado siete investigadores de distintas organizaciones, ha analizado el papel fundamental que desempeñan los biomarcadores de proteínas en el diagnóstico precoz de este conjunto de patologías, así como en el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la evaluación de la eficacia de los tratamientos en los ensayos clínicos.
En primer lugar, han establecido que los péptidos Aβ, derivados de la proteína precursora amiloide (APP), son fundamentales en la investigación sobre Alzheimer. Su acumulación forma placas amiloides en el cerebro, lo que está relacionado con la patogenia de la enfermedad. "En individuos con síndrome de Down, que tienen una copia extra del cromosoma 21, se produce un exceso de APP, aumentando el riesgo de desarrollar Alzheimer debido a la mayor producción de Aβ42", confirman los investigadores.
El Aβ42 está vinculado a las enfermedades del sistema nervioso central (SNC), especialmente al Alzheimer, según la hipótesis de la cascada amiloide. Las mutaciones en los genes Presenilina 1 y 2, que procesan el APP, están asociadas con un aumento en la producción de Aβ42, correlacionándose con la incidencia de Alzheimer familiar. Esto resalta el papel crucial del Aβ42 en la patología de la enfermedad. Por tanto, han establececido que la medición de Aβ42 y su relación con Aβ40 son esenciales en ensayos clínicos. Se utilizan plataformas analíticas para medir los niveles de péptidos Aβ en líquido cefalorraquídeo y plasma. Además, se han aprobado radiotrazadores para visualizar placas amiloides mediante técnicas de imagen PET, facilitando el diagnóstico y el monitoreo de la enfermedad.
Por otro lado, han expresado que la proteína tau, que estabiliza los microtúbulos en las neuronas, es crucial para la función neuronal. Sin embargo, la hiperfosforilación de tau reduce su capacidad de estabilizar microtúbulos y fomenta su agregación, formando ovillos neurofibrilares, una característica patológica del Alzheimer. "Niveles elevados de tau total y tau fosforilada se observan en pacientes con Alzheimer, correlacionándose con la neurodegeneración", explican. Por otro lado, las proteínas neurofilamentos (NfPs) son biomarcadores prometedores para evaluar la integridad neuronal. "La acumulación de NfPs en el líquido cefalorraquídeo y la sangre se ha correlacionado con el deterioro cognitivo y la atrofia cerebral en enfermedades como Alzheimer y esclerosis múltiple", precisan los investigadores. NfL, en particular, ha demostrado ser un marcador significativo para el diagnóstico y seguimiento de la progresión de la enfermedad.
Por otro lado, también han establecido que la medición de NfL es crítica para el entendimiento de las enfermedades neurodegenerativas. Los niveles de NfL en el líquido cefalorraquídeo son considerablemente más altos que en la sangre, lo que hace que esta sea la muestra ideal para su evaluación. "La correlación entre los niveles de NfL en el líquido cefalorraquídeo y el plasma puede ser inconsistente, lo que subraya la importancia de realizar mediciones en ambas muestras para obtener una imagen más clara del estado de la enfermedad", especifican los investigadores en el libro blanco.
Desde su introducción en 1996, se han utilizado ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) y ensayos de inmunoensayo electroquimioluminiscente. Sin embargo, estos métodos pueden carecer de la sensibilidad necesaria para detectar cambios sutiles relacionados con enfermedades, especialmente en muestras de sangre periférica. En este contexto, los expertos recomiendan el uso de la tecnología de amplificación de moléculas individuales (SIMOA), que puede detectar concentraciones por debajo de 2 pg/mL, lo que la convierte en la técnica preferida para medir la neurofilamento ligera (NfL).
Otra de las proteínas estudiadas ha sido la α-sinucleína, una proteína pequeña que se localiza predominantemente en las terminales presinápticas neuronales y es considerada un marcador clave para las enfermedades neurodegenerativas. Esta proteína, en su forma endógena, se presenta como un tetrámero plegado. Sin embargo, "su descomposición y la formación de agregados pueden provocar enfermedades neurodegenerativas, ya que estos agregados alteran la función celular y contribuyen a la patología", confirman. Las investigaciones clínicas han encontrado una fuerte relación entre la agregación de α-sinucleína y enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. La acumulación de α-sinucleína en cuerpos de Lewy dentro de las neuronas dopaminérgicas está asociada con síntomas motores y cognitivos deteriorados, así como con la gravedad de la patología.
La concentración de α-sinucleína varía entre distintos estados de enfermedad, lo que resalta la necesidad de un enfoque cuidadosamente diseñado para su medición", establecen los investigadores, que a su vez admiten que se están explorando formas modificadas post-traduccionalmente de α-sinucleína, como variantes fosforiladas, debido a su posible implicación directa en los mecanismos de la enfermedad. Por último, han analizado la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), un marcador importante que se libera cuando hay daño en la membrana plasmática, y han concluido que unos niveles elevados de esta proteína en el líquido cefalorraquídeo y la sangre están correlacionados con diversas enfermedades neurodegenerativas y lesiones cerebrales, lo que proporciona información diagnóstica y pronóstica valiosa.
"Después de un traumatismo craneoencefálico (TCE), los niveles de GFAP suelen aumentar en el líquido cefalorraquídeo y la sangre, correlacionándose con la gravedad de la lesión. Este biomarcador es crucial para la evaluación del impacto del daño y para guiar decisiones terapéuticas", precisan.
Por último, han confirmado que la enzima BACE1, involucrada en la producción de péptidos de beta-amiloide, es significativa en la patología del Alzheimer. Diversos estudios clínicos han demostrado un aumento en la actividad de BACE1 en regiones del cerebro afectadas por Alzheimer, sugiriendo su contribución a la sobreproducción de β-amiloide y a la formación de placas. Sin embargo, las variaciones en los métodos analíticos para medir biomarcadores como BACE1 y GFAP presentan desafíos para establecer umbrales de diagnóstico estandarizados. Por tanto, concluyen que "la implementación de ensayos más sensibles y específicos es crucial para la medición eficaz de estos biomarcadores y la evaluación de su impacto en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas".
